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Full text of "Étiologie et pathogénie de la fièvre jaune [electronic resource]"

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00 


3, 


OA/ELLCOME  INSTiTUTE 

\  LIBf'^RY 

Coll.' 

\weiMOmec 

Call 
No. 

Par  LE  D'-  J.  SANARELLI 

Directeur  do  l'Inslitut  d'Hygiène  expérimentale  à  TUaiversité  de  Montévidéo. 


PREMIER  MÉMOIRE 


I 

RÉSUMÉ  DE  NOS  CONNAISSANCES  SUR  LA  PATHOGÉNIE  DE  LA  FIÈVRE  JAUNE* 

La  fièvre  jaune  est  une  maladie  dont  la  nature  spécifique  est 
reconnue  depuis  longtemps,  mais  sur  laquelle  nos  connais- 
sances étiologiques  et  pathogéniques  sont  encore  insuffisantes. 
Ce  n'est  pas  faute  de  remarquables  contributions  scientifiques. 
La  littérature,  sur  ce  sujet,  est  très  abondante,  mais  elle  n'a 
jamais  pu  encore  interpréter  d'une  manière  satisfaisante  les 
plus  simples  observations  de  la  clinique,  de  l'anatomie  patholo- 
gique et  de  l'épidémiologie. 

Ceci  est  dû  à  différentes  causes,  dont  voici  les  deux  princi- 
pales :  1°  la  symptomatologie  extrêmement  obscure,  compliquée 
et  protéiforme  du  tableau  morbidô;  2°  l'échec  des  tentatives 
nombreuses,  faites  pour  découvrir  l'agent  spécifique. 

Le  tableau  clinique  de  la  fièvre  jaune  présente  un  ensemble 
de  symptômes  des  plus  variés  qui  s'accompagnent  plus  ou  moins 
régulièremeiif,  et  qui  peuvent  se  résumer  dans  le  type  nosolo- 
gique  suivant,  divisé  d'ordinaire  en  trois  périodes. 

Ire  période.  —  Après  une  incubation  dont  la  durée  varie  de  2  à  4  jours, 
apparaissent  les  premiers  symptômes,  qui  sont  généralement  subits  et  vio- 
lents. Le  malade,  ordinairement  pendant  le  sommeil,  est  pris  d'un  frisson 

i.  Synonymie  :  typhus  icteroïdes  (\&[..),  typhus  amaril  (franç.),  fiebre  amavilla, 
vomito  negvo  (esp.),  l'ebre  amarclla  (port.). 


434  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (2) 

plus  ou  moins  intense,  suivi  d'une  élévation  rapide  de  la  température 
(40O-41O  c). 

Quelquefois  cependant,  les  symptômes  prémonitoires  n'ont  rien  de  carac- 
téristique'; ce  sont  les  signes  hcibituels  des  maladies  infectieuses,  aiguës, 
graves  ;  céphalée,  douleur  inlraorbitaire,  lassitude  générale,  douleurs  mus- 
culaires, douleur  épigastrique,  nausées,  vomissements  et  surtout  racliialgie 
intense. 

En  quelques  heures,  l'aspect  général  du  patient  devient  très  grave  :  la  peau 
est  tantôt  sèche,  tantôt  couverte  de  sueur;  la  face  rougit,  les  yeuxs'injectenl, 
les  pupilles  se  dilatent  et  le  regard  devient  brillant  et  ahuri  comme  celui 
d'un  homme  ivre. 

Une  insomnie  pénible  et  une  agitation  indéfinissable,  angoisseuse,  per- 
sistante, surviennent  accompagnées  toujours  d'une  rachialgie  spasmodique, 
—  le  coup  de  barre  des  auteurs  français,  —  et  d'une  oppression  épigastrique 
si  gênante  qu'elle  jette  le  malade  dans  un  abattement  extrême,  physique  et 
moral. 

Une  intolérance  gastrique  opiniâtre,  accompagnée  de  nausées  et  d'une 
soif  ardente,  précède  de  peu  les  désordres  des  fonctions  digestives,  qui  se 
traduisent  d'abord  par  des  vomissements  alimentaires,  puis  muqùeux  "et 
enfin  bilieux.  La  diarrhée  se  présente  rarement  et  la  constipation  est  la 
règle.  La  langue  est  pâteuse  et  rouge  sur  les  bords,  les  gencives  tuméfiées 
et  saignantes,  la  muqueuse  du  voile  du  palais  et  du  pharynx  congestionnée 
et  enflammée.  Les  urines  deviennent  rares,  très  colorées  et  légèrement 
albumineuses. 

•  Tous  ces  symptômes  persistent  et  s'aggravent  dans  les  deux  ou  trois  pre- 
miers jours,  pendant  lesquels  la  température  atteint  son  maximum  qui  est 
de  40o-41o,  avec  de  très  faibles  rémissions. 

C'est  alors  qu'apparaît  ordinairement  l'ictère,  ainsi  que  ce  qu'on  appelle 
le  vomitonegro,  lequel  est  dû  aux  fréquentes  hémorragies  gastriques. 

2e  période.  —  Vers  le  cinquième  jour,  il  se  produit  un  changement  surpre- 
nant de  tous  les  symptômes  :1a  fièvre  cesse;  la  ce'phalalgie,  la  rachialgie  et 
la  myalgie  disparaissent  en  même  temps  que  la  soif  et  la  congestion  des 
muqueuses  et  delà  peau,  qui  redevient  douce  et  fraîche. 

Le  patient  éprouve  une  sensation  de  bien-être  insolite,  redevient  gai  et 
reprend  l'espoir  d'une  prochaine  guérison.  Cependant  la  sensibilité  épigas- 
trique caractéristique  et  le  vomissement  ne  disparaissent  pas  tout  à  fait,  de 
sorte  que  si  le  malade,  après  ce  stade  de  rémission  qui  peut  durer  de  quelques 
heures  à  deux  jours,  n'entre  pas  franchement  en  convalescence,  il  passe  à 
la  3e  période. 

3e  périoic.  —  Elle  est  caractérisée,  en  général,  par  l'élévation  de  la  tem- 
pératui'e  et  par  urie  aggravation  rapide  de  tous  les  symptômes.  . 

La  sensibililé  gastrique  et  les  vomissements  augmentent,  l'ictère  devient 
plus  intense,  le  pouls, est  filiforme  et  la  peau  est  le  siège  de  transpirations 
extrêmement  fétides. 

Le  malade  est  en  proie  à  un  abattement  profond  qui  le  rend  inconscient; 
a  figure  se  décompose,  des  hémorragies  incessantes  se  déclarent  au  nez; 
aux  intestins,  aux  oreilles,  aux  conjonctives,  aux  organes  génitaux,  etc.;  la 


(3)  SUR  LA  FIEVRE  JAUNE.  435 

bouche  est  le  siège  d'uoe  stomalile  intense  el  l'anurie  s'annonce  avec  d'hor- 
ribles douleurs  lombaires. 

En  même  temps  les  vomissements  de  sang  épuisent  le  patient  qui  bientôt 
tombe  dans  le  délire,  auquel  fait  suite  un  collapsus  croissant  et  irréparable, 
spécialement  caractérisé  par  l'abaissement  de  la  température  et  l'affaiblisse- 
ment du  pouls. 

Enfin  le  hoquet  survient,  le  vomissement  est  presque  continu,  le  malade 
s'assoupit  et  meurt  dans  le  coina  ou  en  convulsions  du  cinquième  au 
septième  jour  de  la  maladie,  en  présentant  un  tableau  final  des  plus  épou- 
vantables. 

Tel  est  à  peu  près  le  type  clinique  ordinaire  de  la  fièvre 
jaune;  néanmoins,  comme  il  arrive  dans  toutes  les  maladies 
infectieuses,  ce  type  est  susceptible  de  variations  si  infinies  et 
de  complications  si  diverses  qu'on  peut  dire  que  la  fièvre  jaune 
n'est  jamais  identique  à  elle-même. 

Les  variations  les  plus  fréquentes  et  les  plus  remarquables 
qu'il  convient  de  signaler,  pour  mieux  comprendre  certains  faits 
que  nous  aurons  à  étudier  bientôt,  sont  les  suivantes  :  1°.]1  est 
impossible  de  fixer  un  type  thermique  spécifique  de  la  fièvre 
jaune;  2°  Victère  peut  se  manifester  dès  le  début,  mais  il  peut 
n'apparaître  que  pendant  la  convalescence  et  quelquefois  très 
tard;  3''  le  vomito  peut  être  précoce  ou  tardif,  et,  au  lieu  de  deve- 
nir hémorrag-ique,  il  peut  rester  bilieux  pendant  toute  la  mala- 
die; 4°  la  mort,  au  lieu  d'arriver  du  5®  au  1^  jour,  peut  survenir 
dans  les  48  heures  (forme  foudroyante),  ou  au  contraire  tarder 
iusqu'au  10^  ou  12"  jour. 

Les  complications  les  plus  remarquables  de  la  fièvre  jaune 
sont  :  la  dysenterie,  les  parotidites,  les  abcès  et  les  éruptions 
furonculeuses  qui  apparaissent  le  plus  souvent  dans  la  dernière 
période  de  la  maladie  ou  au  début  de  la  convalescence. 

Les  rechutes  sont  toujours  graves  et  elles  peuvent  se  mani- 
fester longtemps  après  le  début  de  la  convalescence.  J'ai  connu 
Un  cas  où  la  rechute  s'est  produite  après  un  mois. 

Les  récidives  sont  rares.  Elles  sont  plus  fréquentes  après  une 
attaque  lég-ère  qu'après  une  grave,  ce  qui  permet  d'établir  que, 
la  guérison  obtenue,  l'homme  acquiert  lentement  son  immunité 
et  reste,  du  moins  pour  un  certain  temps,  parfaitement  vacciné. 

Au  point  de  vue  des  lésions  anatoiniques,  la  fièvre  jaune  peut 
être  considérée  comme  le  type  des  wtt/afc  stéatogènes,  parce  que 
ce  sont  les  lésions  dégénéralivcs  qui  y  dominent. 


436  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (4) 

En  effet,  voici  les  résultats  de  l'autopsie  : 

1°  Dans  les  centres  nerveux  :  deshyperhémies,  des  infiltrations 
séreuses,  une  congestion  violente  et  des  hémorragies  des 
méninges  et  de  la  couche  superficielle  des  organes  cérébro- 
spinaux, avec  un  maximum  dans  la  portion  dorso  lombaire  de  la 
moelle  épinière,  fait  qui  est  rattaché  par  tout  le  monde  à  la 
rachialgie,  un  des  symptômes  initiaux  et  les  plus  caractéristiques 
de  la  fièvre  jaune; 

2°  Dans  ï appareil  respiratoire  :  ecchymoses  des  plèvres  et  des 
poumons,  et  parfois  catarrhe  aigu  de  la  trachée  et  des  bronches; 

3°  Dans  Vappareil  circulatoire  :  dégénérescence  graisseuse  du 
myocarde,  péricardite  séreuse  ou  hémorragie  ; 

4°  Dans  Vappareil  digestif  :  V estomac  avec  les  signes  d'une  gas- 
trite ai  giie  plus  ou  moins  intense;  Yintestin  avec  sa  muqueuse 
tantôt  normale,  tantôt  hyperhémiée  et  même  ulcérée  dans  les 
cas  de  longue  durée;  le  foie  avec  une  dégénérescence  graisseuse 
plus  ou  moins  intense  et  générale,  comparable  souvent  à  celle 
qu'on  observe  dans  l'empoisonnement  par  le  phosphore  ou  par 
l'arsenic,  et  qui  produit  dans  l'organe  cet  aspect  si  caractéris- 
tique qu'on  a  appelé  de  feuille  morte,  vienne  cuir,  peau  de  cha- 
mois, etc.  ; 

5°  Les  ganglions  mésentériques  sont  tantôt  tuméfiés,  tantôt  pré- 
sentant leur  volume,  leur  aspect  et  leur  consistance  normaux; 

6°  Dans  Vappareil  urinaire  :  des  néphrites  aiguës  plus  ou 
moins  graves  avec  dégénération  graisseuse  des  épithéliums 
rénaux;  la  vessie,  presque  toujours  contractée,  parfois  conges- 
tionnée et  contenant  une  petite  quantité  d'urine,  habituellement 
albumineuse,  rarement  hémorragique; 

7°  La  rate  est  peu  atteinte  dans  la  fièvre  jaune  :  elle  garde 
presque  toujours  son  volume  normal,  ne  présentant  une  légère 
augmentation  de  volume  que  lorsque  la  maladie  dépasse  le 
huitième  jour.  Ce  fait  acquiert  une  certaine  importance  diagnos- 
tique, car  il  sert  à  établir  une  distinction  radicale  entre  la  fièvre 
jaune  et  tout  le  groupe  des  fièvres  paludéennes; 

8°  En  ce  qui  concerne  le  sang,  en  plus  de  la  considérable 
dissolution  globulaire  et  la  variabilité  de  sa  richesse  en  urée, 
fdc  0,0o  jusqu'à  3,87  0/0),  l'attention  est  principalement  attirée 
par  les  hémorragies  qui,  par  leur  fréquence,  leur  gravité,  et  la 
multiplicité  des  voies  par  où  elles  se  produisent,  constituent  un 
fait  caractéristique  de  la  fièvre  jaune.  Ces  hémorragies  peuvent 


(5)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  437 

avoir  lieu  :  a)  par  les  solutions  de  continuité  ou  par  les  surfaces 
de  la  peau  simplement  dépouillée  de  l'épiderme;  /;)  dans  l'épais- 
seur delà  peau  intacte(pétéchies,pourpre,  plaques  violacées,  etc)  ; 
(•)  dans  le  tissu  sous-cutané  et  intramusculaire;  d)  dans  l'épais- 
seur et  à  la  surface  des  muqueuses  externes  (muqueuses  oculo- 
palpébrale,  auriculaire,  pharyngo-buccale,  linguale,  gingivale, 
nasale,  etc.);  é)  dans  l'épaisseur  et  à  la  surface  de  la  muqueuse 
gastro-intestinale  (déjections  et  vomissements  noirs,  forme 
hémorragique  la  plus  caractéristique  de  la  fièvre  jaune)  ;  f)  par 
les  muqueuses  urétrales,  vésicales  (très  rare);  g)  dans  l'épaisseur 
et  à  la  surface  des  séreuses,  des  méninges  cérébro-spinales  et 
des  divers  organes  parenchymateux. 

En  résumé,  il  n'existe  donc  aucune  lésion  véritablement 
pathognomonique  de  la  fièvre  jaune.  La  même  tendance,  si  pro- 
noncée, àla  dégénéralion  graisseuse  et  à  l'hématolyse,  se  retrouve 
dans  bien  d'autres  maladies  (empoisonnement  parle  phosphore, 
par  l'arsenic,  par  l'alcool,  fièvre  typhoïde,  typhus  intermittent, 
scorbut,  etc.).  Il  convient  de  remarquer  encore  que  les  mêmes 
altérations  catarrhales  de  la  muqueuse  gastro-intestinale,  les 
érosions  de  la  muqueuse  gastrique,  l'hyperhémie  des  méninges 
et  de  certains  parenchymes,  bien  que  présentant  dans  la  fièvre 
jaune  une  importance  spéciale,  ne  sont  pas  du  tout  particulières 
à  cette  maladie,  puisqu'on  les  observe  dans  beaucoup  d'autres 
états  morbides,  tantôt  comme  lésions  initiales,  tantôt  comme 
lésions  secondaires. 

Malgré  cela,  les  altérations  de  la  fièvre  jaune  donnent  bien, 
par  leur  ensemble,  comme  le  dit  M.  Jaccoud,  «  un  critérium 
anatomique  plus  net  et  mieux  défini  que  la  plupart  des  maladies 
infectieuses  ». 

Quel  est  le  processus  et  l'agent  pathogénique  d'une  forme 
morbide  aussi  grave  et  aussi  compliquée? 

A  une  époque  bien  reculée,  une  opinion  très  accréditée  parmi 
les  médecins  attribuait  la  fièvre  jaune  aux  influences  malariques. 

Peu  à  peu,  on  finit  par  admettre  l'existence  de  quelque 
microbe  spécifique,  à  la  recherche  duquel  se  sont  fatigués 
vainement  plusieurs  bactériologistes. 

11  serait  absolument  oiseux  de  discuter  ici  les  résultats  d^ 
ces  études,  dont  la  plupart  sont  négatives  et  fausses,  et  même 
quelquefois  fantastiques  et  paradoxales. 


438  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (6^ 

Le  D"^  C.  Sternberg',  de  liallimoro,  auteur  de  la  contribution 
éliologique  la  plus  réconle,  la  plus  riche  et  la  plus  méthodique 
qu'on  connaisse  jusqu'à  présent,  déclare  que  le  microbe  spéci- 
lique  de  la  fièvre  jaune  est  encore  à  trouver,  et  il  affirme  qu'on 
doit  reprendre  ah  inUio  toute  la  question. 

Néanmoins,  d'accord  avec  la  plupart  des  auteurs,  et  en  se 
basant  non  seulement  sur  les  résultats  négatifs  fournis  par 
l'examen  bactériologique  des  viscères  et  du  sang,  mais  encore 
sur  le  siège  des  principales  manifestations  morbides.  M.  Slenibmj 
pense  qu'il  s'agit  très  probablement  d'une  infection  locale,  sié- 
geant principalement  dans  Vestomac.  C'est  là  que  l'agent  infec- 
tieux, encore  inconnu,  élaborerait  ces  substances  toxiques,  dont 
l'absorption  par  le  sang  donnerait  lieu  aux  symptômes  généraux 
caractéristiques  de  la  fièvre  jaune. 

II 

RECHERCHE  ET  ISOLEMENT  DU  MICROBE  SPÉCIFIQUE  DE  LA  FIÈVRE  JAUNE  DU 

MALADE  ET  DU  CADAVRE 

Mes  premières  recherches  remontent  au  mois  de  février  1896., 
Ayant  été  appelé  par  l'Université  de  la  République  de  l'Uruguay 
pour  établir  et  diriger  l'Institut  d'hygiène  expérimentale  de 
Montévideo,  un  de  mes  principaux  soins  fut  d'installer  un  petit 
laboratoire  dans  le  Lazaret  de  l'île  de  Flores,  située  dans  le 
fleuve  «  Rio  de  la  Plala  »,  à  quelques  lieues  de  Montévideo. 

Dans  ce  lazaret,  on  voit  tous  les  ans,  pendant  la  saison 
d'été,  quelques  cas  de  fièvre  jaune,  chez  des  individus  arrivant 
sur  des  bateaux  marchands,  de  Rio-Janeiro  ou  de  Santos,  où 
d'ordinaire  le  typhus  ictéroïde  règne  d'une  façon  plus  ou  moins 
intense,  à  l'état  endémique, 

Mon  dessein  était  donc  de  commencer  par  des  recherches 
d'orientation  au  lazaret  de  l'île  de  Flores  avant  de  me  rendre  à 
Rio-Janeiro  pour  y  travailler  sur  des  matériaux  plus  abondants. 

A  l'île  de  Flores,  grâce  au  bienveillant  concours  du  D''  Dovin- 
cenzi,  médecin  du  lazaret,  j'ai  pu  étudier  soigneusement  les 
trois  cas  suivants,  dont  deux  suivis  de  mort. 

d.  Report  on  Ihc  cliolocjy  and  preverlion  of  Yelloio  Fevcr-  Wasliinglon,  1890 


SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE. 


439 


Pni:Mii>»K  oiisEnvATioN  :  James  Murrmj,  de  Manchester  (Angleterre),  Agé  de 
•17  ans,  garçon  à  bord  du  bateau  marchand  Aymeslrey. 

Arrivant  du  cap  de  Bonne-Espérance,  il  s'arrêta  environ  30  jours  à  Uio- 
Janeiro,  descendant  à  terre  à  plusieurs  reprises.  11  tomba  malade  pendant 
le  voyage  de  Rio-Janeiro  à  Montévidéo,  le  20  février,  et  mourut  à  l'île  de 
Flores  le  26  du  môme  mois,  à  8  heures  du  soir,  c'est-à-dire  après  G  jours  de 
maladie. 

Pendant  la  maladie  il  eut  un  seul  vomissement  noir  abondant  et  trois 
grandes  entérorragies  le  jour  môme  de  la  mort. 
Autopsie  (faite  dix-huit  heures  après  la  mort). 

Aspect  extérieur  :  rigidité  cadavérique  peu  accentuée,  couleur  de  la  peau 
jaune  clair,  taches  hypostatiques  aux  parties  déclives. 

Crâne  :  fortes  adhérences  entre  la  voûte  crânienne  et  les  méninges,  qui 
-apparaissent  œdémateuses  et  congestionnées  ;  la  masse  encéphalique  et  la 
jnoelle  épinière  présentent  une  couleur  ictérique  assez  marquée. 

Thorax  :  anciennes  adhérences  dans  la  cavité  pleurale  droite;  fortes 
hypostases  pulmonaires  ;  cœur  pâle  et  flasque  ;  cavité  péricardique  contenant 
une  sérosité  de  couleur  fauve. 

Abdomen  :  l'estomac  rempli  de  gaz  contient  une  assez  grande  quantité 
de  liquide  foncé,  couleur  rouge  café,  à  réaction  acide;  la  muqueuse  très  con- 
gestionnée présente  de  larges  ecchymoses  et  des  érosions  épithéliales  ;  les  in  tes- 
tins, dilatés  par  les  gaz,  contiennent  une  grande  quantité  de  matière  foncée 
visqueuse;  l'intestin  grêle  est  peu  modifié,  mais  le  côlon  et  le  gros  intestin 
se  présentent  congestionnés  et  avec  des  érosions  qui  en  quelques  points 
atteignent  môme  la  tunique  musculaire.  La  réaction  du  liquide  contenu 
dans  le  duodénum  et  dans  le  grôle  est  neutre;  celle  du  côlon  est  acide. 
Quelques  ganglions  du  mésentère  sont  hypertrophiés;  le  foie  semble  un  peu 
réduit  de  volume  et  présente  une  couleur  jaune  marquée,  due  à  une  évidente 
dégénération  graisseuse;  le  parenchyme  est  très  friable  et  presque  exsan- 
gue; la  vésicule  biliaire,  en  apparence  saine,  contient  environ  30  c.  c.  de 
liquide  vert;  le  cholédoque  est  libre;  la  rate  pèse  250  grammes,  elle  est 
flasque  mais  d'aspect  normal  ;  les  reins  sont  fortement  congestionnés  ;  la 
vessie  est  contractée  et  contient  un  peu  d'urine  claire  mais  albumineuse. 

Diagnostic  anatomiqiie  :  û'ef te  iaune. 

Recherches  microscopiques.  —  Me  trouvant  pour  la  première  fois  en 
présence  d'une  maladie  dont  les  lésions  anatomiques  avaient  leur  siège 
principal  dans  l'appareil  digestif,  je  dirigeai  vers  celui-ci  mes  premières 
investigations  microscopiques.  En  voici  le  résultat. 

Estomac  :  le  liquide  qu'il  contient  est  rougeâtre,  et  dans  un  verre 
conique  déposé  un  extrait  couleur  lie  de  vin,  que  surnage  un  liquide 
rouge  foncé.  L'examen  du  dépôt  démontre  la  présence  d'une  énorme 
quantité  de  pigment  sanguin,  de  gouttes  de  graisse,  de  grauds  amas 
de  cellules  épithéliales  complètement  dégénérées  en  graisse,  et  de  microbes. 
Intestin  grêle  :  le  liquide  qu'il  contient  est  couleur  café,  sans  traces  de 
sang  rutilant;  l'examen  microscopique  révèle  la  présence  d'un  pigment 
amorphe  (sang  décomposé),  de  globules  blancs,  de  cellules  épithéliales  et  de 
microbes.  Gros  intestin  :  le  contenu  en  est  à  Maction  àlcaline  et  présenté 


440 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(8) 


une  couleur  terre  de  Sienne  brûlée.  Le  tube  intestinal  est  la  portion  où  les 
lésions  de  la  muqueuse  semblent  s'être  manifestées  avec  le  plus  d'inten- 
sité. A  l'examen  microscopique,  on  n'y  trouve  aucune  trace  de  résidu 
alimentaire,  et  toute  la  masse  brunâtre  est  formée  d'immenses  grumeaux  de 
pigment  jaunâtre,  au  milieu  desquels  on  voit  de  grandes  quantités  de  leu- 
cocytes, des  cellules  épithéliales  complètement  dégénérées,  réunies  en  grands 
lambeaux  et  colorées  en  jaune,  des  globules  rouges  plus  ou  moins  altérés  et 
des  microbes. 

L'examen  du  sang  ne  révèle  rien  d'intéressant,  en  dehors  d'une  profonde 
altération  de  toutes  les  hématies. 

Recherches  bactériologiques.  —  Avec  le  sang,  les  humeurs  et  tous  les 
viscères,  je  fais  une  grande  quantité  de  cultures  dans  des  milieux  nutritifs 
variés  et,  après  un  long  et  patient  travail  de  sélection,  je  parviens  à  isoler 
en  cultures  pures  sept  variétés  microbiennes,  qu'une  étude  ultérieure  m'a 
permis  d'identifier  avec  les  espèces  suivantes,  classées  par  ordre  de  fréquence. 

10  Proteus  vulgaris ;  2o  Coli-bacille ;  3o  un  bacille  fluidifiant ;Ao  un  diplo- 
coque  fluidifiant  ;  5°  Bacille  pseiido-typhique,  qui  présente  tous  les  principaux 
caractères  morphologiques  et  biologiques  du  vrai  bacille  d'Eberth;6o  Bacille 
pijocyanique;  7o  Bacille  chromogène. 

Après  une  étude  détaillée  de  ces  sept  espèces  microbiennes, 
surtout  de  l'espèce  n°  S,  je  fus  convaincu  qu'on  ne  pouvait  attribuer 
à  aucune  d'elles  une  signification  étiologique  quelconque  dans  la 
fièvre  jaune,  et,  par  conséquent,  je  les  considérai,  surtout  le 
proteus  et  le  colibacille,  comme  les  agents  d'une  infection  mixte 
secondaire. 

Observation  ir.  —  Cari  Jensen,  de  Bergen  (Nôrvègt),  âgé  de  23  ans, 
mécanicien  à  bord  du  bateau  marchand  Munin. 

11  tomba  malade  le  20  mars,  deux  jours  après  avoir  quitté  le  port  de 
Rio-Janeiro,  où  il  était  resté  sept  jours,  mais  sans  descendre  à  terre.  Le 
A/îmm  s'était  approvisionné  à  Rio,  d'eau,  de  légumes,  de  viande  et  de  lest. 

La  maladie  débuta  par  un  frisson  intense  qui  dura  deux  heures. 

Le  lendemain  se  manifestèrent  la  céphalée,  la  rachialgie  et  les  vomisse- 
ments bilieux,  qui  durèrent  tout  le  troisième  jour.  Le  quatrième  jour,  il 
survint  une  rémission  telle  de  tous  les  symptômes  morbides,  que  le  malade 
tout  à  fait  maître  de  lui,  se  considéra  comme  guéri.  Mais  le  cinquième  jour, 
il  fut  pris  de  vomissements  de  sang  abondants  et  répétés,  l'anuirie  se  déclara 
et  la  nuit  survint  le  délire. 

Transporté  le  sixième  jour  à  l'hôpital  du  lazaret,  il  présentait  déjà  un 
ictère  intense,  l'haleine  fétide,  la  langue  saburrale  et  ulcérée,  le  pouls  fili- 
forme et  irrégulier,  la  température  axilliaire  à  37o  5. 

Je  pratique  une  incision  aseptique  à  l'extrémité  d'un  doigt,  et  je  recueille 
plusieurs  gouttes  de  sang  que  j'ensemence  dans  le  bouillon  et  à  la  surface 
de  difîérents  milieux  nutritifs. 


Annales  de  l'Institut  Pastei  r 


Pl.  VII 


TALLERES  DEL  MUSEO  LA  PLATA 


(9) 


SUR  LA  FIÈVRE  JAtJNE. 


441 


A  sept  heures  du  matin  du  septième  jour  (26  mars),  le  patient  succomba 
diins  le  coma. 

Autopsie  (faite  2  heures  après  la  mort). 

Aspect  extérieur  :  cadavre  encore  chaud  ;  peau  tachée  par  places,  de 
couleur  jaune  serin;  zones  hypostaliques  étendues  dans  toutes  les  parties 
déclives. 

Crâne  :  masse  céphalique  d'aspect  normal,  œdème  méningé  de  couleur 
ictérique. 

Thorax  :  poumons  normaux  avec  hyperhémie  et  léger  catarrhe  de  la 
trachée  et  des  grosses  bronches  ;  cœur  normal  contenant  du  sang  en  grandé 
quantité  encore  liquide;  péricarde  avec  une  petite  quantité  de  transudation 
séreuse,  jaunâtre. 

Abdomen  :  estomac  rempli  de  gaz,  fortement  congestionné  et  contenant 
une  petite  quantité  de  liquide  rougeâtre  ;  intestin  grêle  presque  vide,  quelque 
peu  congestionné  et  offrant  sur  plusieurs  points  des  déchirures  épilhéliales. 

Ganglions  du  mésentère  :  normaux. 

Foie  de  volume  et  de  consistance  normaux,  de  couleur  jaune  et  riche  en 
sang.  La  vésicule  biliaire  contient  un  c.  c.  d'un  liquide  verdàtre,  assez 
visqueux,  mais  le  conduit  cholédoque  est  complètement  libre. 

Rate  quelque  peu  augmentée  de  volume,  de  couleur  foncée,  dure  et 
résistante  au  toucher. 

Reins  avec  les  signes  anatomiques  d'une  néphrite  aiguë  très  intense. 

Vessie  très  contractée,  presque  cachée  derrière  le  pubis,  contient  100  ce. 
d'urine  trouble,  albumineuse  ethématurique, 

Diagnose  anatomique  :  fièvre  jaune. 

Analyse  chimique  du  sang  :  richesse  en  urée  =  3,35  0/00 

Recherches  bactériologiques  :  Je  prépare  de  nombreuses  cultures  de 
tous  les  tissus,  de  toutes  les  humeurs  et  de  toutes  les  cavités  du  cadavre, 
dans  les  milieux  nutritifs  les  plus  variés. 

Le  résultat  de  l'étude  des  colonies  et  de  leur  isolement,  faite 
dans  le  laboratoire  même  de  l'île  de  Flores,  pendant  18  jours 
consécutifs,  fut  le  suivant.  Du  sang,  extrait  du  doigt  du  malade 
la  veille  de  sa  mort,  ainsi  que  du  sang-  du  cadavre,  de  la  rate,  du 
foie,  des  poumons,  de  l'urine  et  de  la  bile,  j'isole  en  culture 
pure  et  en  certaine  quantité  un  bacille,  qui,  de  prime  abord,  me 
parait  présenter  des  caractères  intéressants  et  dignes  d'attention, 

1.  Le  procédé  analytique  employé  habituellement  dans  toutes  mes  recherches 
pour  la  détermination  de  l'urée  du  sang,  est  le  suivant  : 

Une  fois  obtenu  l'extrait  alcoolique  du  sang,  je  l'èvapore  jusqu'à  siccité  et  ie 
reprends  avec  de  l'alcool  absolu  et  froid.  Dés  que  l'extrait  alcoolique  est  éva- 
poré je  le  redissous  dans  l'eau  et  le  précipite  avec  du  sous-acétate  de  plomb; 
je  filtre  et  élimine  1  excès  de  plomb  avec  un  courant  de  H„S  ;  je  refilt^i^.r 
le  IbS  et  concentre  le  liquide  au  bain-marie.  jusqu'à  peu  de  centimétres'^W^.i. 
Ensuite  je  dose  l'urée  avec  rhypobroniite.  (Voyez  :  Encyclop.  Chim.  de  Frémy. 
Tom.  IX,  II  sec,  page  175.)  " 


442  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (iO) 

et  que  les  études  ullérieures  m'ont  fait  d'abord  soupçonner,  puis 
considérer  comme  l'agent  spécifique  de  la  fièvre  jaune. 

Ce  microbe  se  trouvait,  dans  les  reins  et  dans  les  sécrétions 
de  la  trachée  et  des  bronches  seulement,  associé  au  coli-bacilïe. 

Je  ne  pus  parvenir  à  Tisoler  d'aucune  des  nombreuses  cul- 
tures en  plaque  faites  avec  le  contenu  gastro  inlestinal^  où  plu- 
sieurs variétés  de  colibacilles  dominaient  seules  à  l'état  de  pureté 
absolue. 

Une  étude  rapide  et  attentive  des  propriétés  biologiques  et 
morphologiques  de  ce  microbe  me  l'ayant  bientôt  signalé  comme 
une  espèce  tout  à  fait  nouvelle,  caractéristique  et  intéressante, 
je  voulus  profiter  desconditrons  exceptionnellemet  favorables  où 
je  me  trouvais,  pour  découvrir  le  nouveau  microbe  dans  le  canal 
digestif,  et  le  distinguer  des  coli-bacilles  qui  y  étaient  presque 
en  culture  pure. 

Mais  toutes  mes  recherches  furent  infructueuses,  bien  que 
les  conditions  de  pénétration  m'aient  paru  des  plus  favorables. 
Je  conclus  de  cet  échec  que  le  microbe  de  la  fièvre  jaune  n'a 
certainement  pas  son  habitat  isLYon  dans  le  tube  digestif. 

Nous  verrons  plus  tard  comment  cette  première  découverte, 
s'accorde  parfaitement  avec  la  théorie  pathogénique  de  la  fièvre 
jaune,  qui  a  pris  peu  à  peu  corps  avec  les  résultats  de  mes 
recherches. 

Observation  ni.  —  Rasmus  Hille,  de  Bergen  (Norvège),  âgé  de  32  ans, 
matelot  du  même  bateau  marchand  Munin. 

Il  tomba  malade  le  même  jour  que  son  camarade,  présentant  à  peu  près 
les  mêmes  phénomènes  morbides,  avec  cette  seule  différence  que  le  vomisse- 
ment se  maintint  bilieux  et  que,  par  suite,  il  n'y  eut  pas  de  gastrorragie. 

Il  débarqua  dans  l'île  de  Flores  le  sixième  jour  de  la  maladie,  avec  des 
symptômes  généraux  bien  atténués  et  une  température  axillaire  de  38o,0. 

Le  jour  suivant  (26  mars),  à  8  heures  du  matin-,  la  température  était 
a7o,8;  le  patient  se  plaignait  cependant  de  céphalalgie,  rachialgie  et  des 
douleurs  épigastriques. 

Je  pratique  une  petite  saignée  à  l'extrémité  d'un  doigt.  —  Je  recueille 
a^septiquement  de  l'urine,  et  je  fais  des  cultures  très  nombreuses  avec  les 
excréments.  : 

•  '  Les  cultures  pratiquées  avec  le  sang  furent  complètement  stériles  ;  celles 
de  l'urine,  qui  était  très  albumineuse,  donnèrent  deux  variétés  de  coU-baciUc 
et  -un  gros  coccus;  celles  des  déjections  donnèrent  le  coli-baciUeel  une  grosse 
ba^stérie  fluidifiante, 

•  -Le  jour  suivant,  le  malade  était  tout  à  fait  apyrctique,  et  entra  en  pleine 
convalescence. 


(Il)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUINE.  443 

Ces  constalations  faites  à  l'île  de  Flores,  et  trois  mois  d'étudeë 
à  Montévidéo  m'ayant  confirmé  dans  l'idée  que  j'avais  en  main 
le  microbe  spécifique,  je  résolus  de  me  rendre  à  Rio-Janeiro 
môme,  pour  y  trouver  des  matériaux  d'étude  plus  abondants. 
J'avais  déjà,  à  ce  moment,  pour  faire  la  diagnose  rapide  de  mon 
bacille,  que  je  désignerai  provisoirement  sous  le  nom  de  bacille 
ictéroïde,  un  procédé  très  simple  que  je  décrirai  plus  loin,  qui 
permet  de  le  retrouver  dans  les  cadavres^  oii  il  est  rare,  et 
d'ordinaire  mêlé  à  bien  d'autres  espèces  microbiennes,  en  par; 
ticulier  au  coli-bacille,  avec  lequel  il  est  très  facile  de  le  con- 
fondre. 

En  outre,  j'ai  toujours  procédé  par  ensemencements  dans  du 
bouillon  avec  2  0/0  de  lactose,  additionné  de  carbonate  de 
chaux.  Le  bacille  ictéroïde  attaque  faiblement  la  lactose,  et  ne 
produit  cependant  pas  une  fermentation  nette,  ce  qui  le  distin- 
gue immédiatement  du  coli-bacille.  Il  faut  seulementse  méfier  de 
son  mélange  fréquent  avec  le  streptocoque.  Ni  le  bacille  ictéroïde 
ni  le  streptocoque,  cultivés  séparément  daus  les  bouillons  Perdrix^ 
ne  produisent  une  fermentation  apparente,  tandis  que,  réunis, 
ils  dégagent  d'abondantes  bulles  d'acide  carbonique. 

C'est  grâce  à  cette  technique  que  j'ai  pu,  à  Rio,  recueillir  en 
peu  de  temps  d'abondants  documents,  que  j'ai  ensuite  étudiés 
avec  plus  de  loisir,  dès  mon  retour  à  Montévidéo. 

Au  moment  de  mon  arrivée  à  Rio-Janeiro,  le, 9  juin  de 
l'année  dernière,  l'épidémie  de  fièvre  jaune  était  en  rapide 
déchu.  Grâce  à  l'inoubliable  courtoisie  de  M.  le  docteur  C.  Seidl, 
directeur  de  l'hôpital  Saint-Sébastien,  je  pus  immédiatement 
installer  mon  laboratoire  de  voyage  dans  cet  établissement 
réservé  aux  malades  de  fièvre  jaune.  Avec  le  concours  bien- 
veillant de  MM.  les  docteurs  Fr.  Fajardo  et  M.  Couto,  j'ai  pu,  en 
juin  et  juillet,  étudier  soigneusement,  au  point  de  vue  chnique, 
bactériologique  et  analomo-pathologique,  10  malades  de  fièvre 
jaune  typique. 

De  ces  dix,  un  seul  guérit  après. avoir  été  dans  des  condi- 
tions très  graves  ;  voici  son  observation  : 

Observation  iv.  -  Alexandre  Kraczkevitch,  âgé  de  U  ans,  menuisier,  de 
Varsovie  (Pologne),  demeurant  à  Rio-Janeiro  depuis  5  ans  et  demi. 

Il  entre  à  l'hôpital  Saint-Sébastien  le  10  juin,  présentant  déjà  depuis 
4  jours  les  symptômes  de  la  fièvre  jaune,  avec  une  température  dê  39o,  é*,' 


444 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUll. 


(12) 


albuminurie,  gastralgie  et  rachialgie.  Le  ii,  vomissements  muqueux,  et 
fréquentes  épistaxis,  pendant  que  le  pouls  baissait  de  plus  en  plus.  Malgré 
cela,  la  température  présentait,  le  12,  une  grande  rémission,  et  rede- 
venait normale  le  13, 

Mais  le  môme  jour  apparaît  le  vomito-negro  abondant  et  l'anurie  com- 
mence; le  14,  la  température  remonte  à  37o,8',  la  petite  quantité  d'urine  est 
fortement  albumineuse  et  le  malade  présente  du  délire. 

Je  pratique  une  petite  saignée  aseptique  au  bout  d'un  doigt  et  je  fais 
plusieurs  cultures  du  sang;  je  pratique  aussi  une  ponction  exploratrice  du 
foie  et  j'en  relire  une  petite  quantité  de  suc  hépatique  avec  lequel  je  fais 
plusieurs  ensemencements  :  toutes  ces  cultures  restent  stériles. 

Le  jour  suivant  (15),  le  patient  est  complètement  anurique,  en  proie  à 
un  violent  délire,  pendant  que  la  température  oscille  entre  370,4  et  37", 1. 

Je  pratique  de  nouveau  des  piqûres  au  bout  du  doigt  et  au  foie,  et  je 
fais  des  cultures  variées  avec  des  tubes  de  gélose  ensemencés  de  suc  hépa- 
tique :  j'obtiens  quelques  colonies  appartenant  à  deux  espèces  microbiennes 
dont  l'une,  très  rare,  est  le  b.  ictéroïde. 

Le  16,  le  délire  diminue  et  l'urine  reparaît  :  les  jours  suivants,  l'amélio- 
ration s'accentue;  le  19,  l'ictère  général  apparaît;  le  26,  l'urine  n'est  plus 
albumineuse;  le  patient  quitte  l'hôpital,  complètement  guéri. 

Observation  v.  —  Silverio  J.  Lopez,  Portugais,  âgé  de  22  ans,  habitant 
Rio-Janeiro  depuis  8  mois. 

Le  12  juin,  il  est  pris  de  frissons,  de  rachialgie  et  de  céphalée.  Il  entre  le 
14  à  l'hôpital. 

Le  15,  commencent  le  vomito  negro  et  l'anurie;  le  16,  une  légère  améliora- 
tion de  tous  les  symptômes  se  produit  ;  mais,  vers  le  soir  du  17,  les  condi- 
tions s'aggravent  de  nouveau  et  le  patient  meurt  presque  subitement  à 
11  heures  de  la  nuit,  après  une  maladie  d'environ  5  jours. 

Autopsie:  faite  8  heures  après  la  mort,  peau  de  couleur  jaune  diffuse. 

Thorax  :  abondant  exsudât,  séreux,  jaunâtre,  dans  le  péricarde;  dégéné- 
ration graisseuse  du  cœur;  poumons  normaux. 

Abdomen  :  estomac  avec  les  lésions  de  la  gastrite  aiguë  et  contenant  du 
liquide  sanguinolent;  intestins  un  peu  hyperhémiés;  foie  couleur  feuille 
morte;  vésicule  biliaire  presque  vide;  rate  un  peu  tuméfiée;  reins  néphri- 
tiques  ;  vessie  contractée  et  contenant  une  très  petite  quantité  d'urine  albu- 
mineuse. 

Recherches  bactériologiques  :  je  prépare  une  grande  quantité  de  cultures 
sur  gélose,  gélatine  et  bouillon  laclosé.  Dans  tous  ces  milieux  nutritifs 
beaucoup  d'espèces  microbiennes,  bactéries  coliformes,  streptocoques.  Le  rein 
seul  présente  eu  outre  plusieurs  colonies  du  b.  ictéroide. 

Analyse  chimiqice  du  sang  :  urée  =  1,35  0/00. 

Observation  vi.  —  Romeu  Ferreira,  noir,  de  Saint-Paul  (Brésil),  âgé 
de  11  ans,  habitant  Rio  depuis  5  mois. 

Le  14  juin,  il  présenta  les  premiers  symptômes;  mais  si  légers  qu'il  ne 
vint  à  l'hôpital  que  le  16  à  9  heures  30  du  soir,  avec  une  température 
de  37o,7.  Le  lendemain  (17),  l'état  semble  s'améliorer  •  la  température 


(13)  SUR  LA  FIEVRE  JAUNE.  m 

axillaire  était  de37o,0.  La  nuit  du  17  au  18,  il  dormit  tranquillement;  mais, 
vers  le  jour,  la  température  monta  à  39o,  1.  A  4  heures  du  matin,  l'enfant 
eut  soif  et  se  leva  pour  boire  un  verre  d'eau  :  à  peine  avait-il  mis  le  pied 
par  terre  qu'il  fut  pris  d'un  abondant  vomitonegro,  se  replia  sur  lui-même  et 
tomba  mort,  comme  foudroyé,  après  4  jours  de  maladie. 

Autopsie  :  (faite  3  heures  après  la  mort),  couleur  ictérique  marquée  aux 
scléi'otiques. 

Thorax  :  dégénération  graisseuse  du  myocarde  ;  poumons  normaux. 

Abdomen  :  estomac  congestionné  et  rempli  de  sang;  intestins  normaux, 
foie  hypertrophié  et  d'une  couleur  jaune  caractéristique;  rate  un  peu 
augmentée  de  volume;  reins  congestionnés;  vessie  fortement  contractée  et 
vide;  ganglions  lymphatiques  du  mésentère  énormément  hypertrophiés. 

Analyse  chimique  du  sang  :  urée  =  1,16  0/00. 

Recherches  bactériologiques  :  les  nombreuses  cultures,  pratiquées  avec 
le  sang,  avec  tous  les  organes  et  le  contenu  gastrique  et  intestinal,  donnè- 
rent pour  résultat  la  présence  d'une  seule  variété  de  coli-bacille,  en  quantité 
extraordinaire  :  pas  d'autre  espèce  microbiene. 

Observation  vn.  —  Emmanuel  Dominici,  Italien,  âgé  de  8  ans,  habitant 
Rio-Janeiro  depuis  4  ans  ;  entre  à  l'hôpital  très  malade,  le  17  juin,  à  4  heures 
de  l'après-midi,  avec  une  température  de  39°, 5  et  avec  vomito  negro. 

Pendant  la  nuit,  il  entre  en  coma  et  meurt  à  8  heures  du  matin,  avec 
une  température  de  36»,  2. 

Autopsie  :  (faite  immédiatement  après  la  mort). 

Thorax  :  cœur  graisseux;  abondant  liquide  pérîcardique  de  couleur 
jaune;  catarrhe  broncho-trachéal  ;  poumons  normaux. 

Abdomen  :  estomac  congestionné,  avec  plusieurs  taches  ecchymotiques  et 
contenant  une  petite  quantité  de  liquide  ^brunâtre;  intestins  diarrhéiques  ; 
foie  augmenté  de  volume,  de  couleur  feuille  morte;  rate  d'aspect  normal; 
reins  congestionnés;  vessie  remplie  d'urine  albumineuse. 

Recherches  bactériologiques.  —  Avec  tous  les  tissus,  cultures  très  pures 
et  extraordinairement  abondantes  de  streptocoques;  seules,  les  cultures  de 
l'urine  et  de  la  bile  restèrent  stériles.  Le  contenu  de  l'estomac  et  de  l'intes- 
tin, donna,  comme  toujours,  des  cultures  presque  pures  de  colibacilles,  avec 
plusieurs  streptocoques  et  quelque  gros  diplocêques  ûmdirmnis. 

Analyse  cliimique  du  sang  :  urée  2,50  0/00. 

Si  je  n'avais  pas  été  préparé  par  mes  recherches  précédentes 
à  celte  apparente  surprise,  j'aurais  été  désappointé  par  le  résul- 
tat hactériologique  dans  ce  cas.  En  effet,  sansla  diagnose  clinique 
et  anatomique  de  fièvre  jaune,  cet  enfant  aurait  pu  être  considéré 
logiquement  comme  étant  mort  d'une  Yévhahle septicémie  strepto- 
cocciqiie,  de  même  que  le  petit  nègre  de  l'observation  précédente 
pouvait  être  considéré,  d'après  le  résultat  bactériologique,  comme 
ayant  succombé  à  une  septicémie coli-hacillaire. 


ae  ANNALES  Dii  L'INSTITUT  PASTEUR.  (14) 

Dans  ces  deux  cas,  il  fut  donc  impossible  de  trouver  trace  du 
b.  ictéroïde. 

Observation  viii.  —  Sadi  Jarhar,  Arabe,  ouvrier,  âgé  de  28  ans.  Heru  à 
l'hôpital  Saint-Sébastien,  le  17  juin,  dans  des  conditions  générales  graves 
éntérorrhagies  abondantes,  figure  congestionnée,  langue  saburrale.  Le  18, 
beaucoup  d'albumine  dans  l'urine.  Le  19,  délire  avec  température  axillaire 
de  37", 7  :  urine  rare  et  pouls  faible.  J'ensemence  le  sang  du  doigt  dans 
des  tubes  de  gélose  et  de  bouillon. 

A  l  heures  de  l'après-midi  du  même  jour,  je  fais  deux  ponctions  explora- 
trices avec  la  grosse  aiguille  d'une  canule  aseptique  dans  la  région  hépatique. 

Par  la  première  je  retire  une  petite  quantité  de  suc  hépatique  que  je 
sème  sur  plusieurs  tubes  de  gélose;  par  la  seconde,  je  tombe  dans  la  vési- 
cule biliaire  et  j'en  extrais  10  c.  c.  de  bile  très  fluide,  de  couleur  vert  foncé, 
que  je  sème  aussi  dans  différents  milieux  nutritifs.  Le  matin  suivant,  après 
un  séjour  d'environ  18  heures  dans  l'étuve  à  37o,  tous  les  bouillons  étaient 
troubles  et  les  cultures  sur  gélose  inclinée  donnaient  le  résultat  suivant  :  les 
ensemencements  du  sang  présentaient  quelques  rares  colonies  isolées;  ceux 
du  suc  hépatique  présentaient  environ  50  colonies  pour  chaque  goutte  de 
suc  ensemencé  ;  les  cultures  de  la  bile  présentaient  une  quantité  innombrable 
de  colonies. 

Toutes  ces  colonies  se  trouvaient  à  l'état  de  pureté  absolue  et,  le  soir  du 
même  jour,  je  les  avais  déjà  diagnostiquées  comme  appartenant  au 
b.  ictéroïde. 

Cependant  le  malade  commençait  à  présenter  une  légère  amélioration,  et 
le  20,  le  délire  s'était  presque  calmé.  Mais,  le  21,  se  manifestèrent  d'abon- 
dantes décharges  diarrhéiques,  accompagnées  d'un  état  adynamique  général 
et  d'anurie;  le  22,  la  diarrhée  prit  le  caractère  dysentérique  et  le  patient 
mourut  à  9  h.  30  le  lendemain  matin. 

A  l'exception  du  premier  jour  de  son  entrée  à  l'hôpitaL  pendant  lequel 
la  température  du  malade  oscille  entre  37o,7  et  37",2,  elle  fut  toujours  au- 
dessous  delà  normale,  ainsi  qu'il  résulte  du  tableau  suivant. 

Juin  17  18  .19  20  21  29 

Matin  37.7  30.8  36.2  37.8  âo.4  35.0 
Soir        37.2      36.4  '    36.3      36.0      3o.8  35.5 

Autopsie  :  (faite  2  heures  après  la  mort).  Légère  couleur  ictcrique 
générale. 

Thorax  :  absence  d'exsudat  péricardique;  cœur  flasque  et  dégénéré;  le 
sang  encore  liquide  et  chaud  se  coagule  dans  la  pipette,  laissant  en  liberté 
un  liquide  séreux,  de  couleur  jaune  intense;  peu  de  mucosité  broncho-tra- 
chéale; poumons  sains. 

Abdomen:  e5<om«c  congestionné  et  presque  vide;  intestins  avec  les  lésions 
d'une  entérite  desquamative  aiguo,  contenant  un  liquide  muqueux,  jaunâtre; 
foie  de  dimensions  normales,  légèrement  jaune,  couleur  feuille  morte  foncée, 
et  très  congestionné;  vésicule  biliaire  remplie  de  bile  fluide  ;  raie  llasquc, 


23 
34.9 


(43)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  447 

mais  d'aspect  normal;  reins  népliriiiques  ;  vessie  forlcmcnL  contractée  et 
contenant  quelques  gouttes  d'urine  trouble,  floconneuse  et  albiimineuse. 
Analyse  chimique  du  sang  :  urée  3,G5  0/00. 

Recherches  haclériologiques.  —  Quoique,  dans  ce  cas,  la  diagnose  bacté- 
riologique eût  été  déjà  établie  pendant  la  vie,  je  pratiquai  avec  le  cadavre, 
comme  d'ordinaire,  une  grande  quantité  de  cultures. 

Les  résultats  furent  les  suivants  :  des  mucosités  trachéales,  du  sang,  du 
foie,  de  la  bile,  de  la.  rate,  des  reins  et  de  l'urine,  j'obtins  en  culture 
presque  pure  une  grande  quantité  de  b.  ictéroide,  associé  à  une  égale  quan- 
tité de  staphylococcus  aureiis. 

Des  mucosités  trachéales,  j'isolai  en  outre  le  coli-bacille  et  une  tonde. 

Les  cultures  du  contenu  gastrique  et  intestinal,  comme  toujours,  ne  don^ 
nèrent  autre  chose  que  \q  coli-bacille  k  l'état  de  pureté. 

Il  faut  remarquer  que  dans  ce  cas,  l'examen  bactériologique  pratiqué  pen- 
dant la  vie,  permet  d'isoler  le  bacille  ictéroide  en  culture  pm'e,  tandis  que 
celui  pratiqué  après  la  mort  établit  l'existence  d'une  infection  mixte. 

Observation  ix.  —  Antoine  Eerreira,  Portugais,  ouvrier,  âgé  de  21  ans. 
Habitant  Rio-Janeiro  depuis  quinze  jours.  . 

Le  15  juin  il  entre  à  l'hôpital  avec  de  fortes  douleurs  sur  différentes 
parties  du  corps,  surtout  àl'épigastre,  beaucoup  d'albumine  dans  l'urine  et 
la  langue  très  rouge.  La  température  est  à  39o,l.  Le  lendemain,  18,  la 
température  oscille  entre  38o,4  et  37'3,8,  mais  les  vomissements  bilieux 
deviennent  de  plus  en  plus  fréquents;  le  19  surviennent  de  fortes  gastror* 
rhagies  et  des  hémoptysies,  et  la  température  oscille  entre  37o,0  et  37o,5. 

Le  20,  apparaissent  le  délire  et  le  premier  vomitonegro  :  le  thermomètre 
"marque  37o,S,  anurie  absolue  depuis  24  heures.  - 

Je  pratique  une  petite  saignée  aseptique  au  bout  du  doigt  et  une  ponction 
exploratrice  du  foie,  mais  toutes  les  cultures  restent  stériles. 

Le  patient  meurt  à  minuit,  le  21,  après  plusieurs  accès  d'urémie,  avec 
température  axillaire  de  36u,,'5. 

Autopsie  (faite  8  heures  après  la  mort). 

Thorax  :  cœur  flasque  avec  un  peu  de  liquide  péricardique  ;  léger  catcir^ 
)7te  broncho-trachéal  ;  poumoHS  normaux. 

Abdomen  :  estomac  rempli  de  sang  noirâtre,  avec  muqueuse  excessive- 
ment congestionnée  et  tuméfiée  ;  intestins  congestionnés  ;  foie  exsangue  et 
couleur  feuille  morte;  rate  flasque  et  un  peu  tuméfiée  ;  reins  néphritiques', 
vessie  contenant  une  abondante  quantité  d'urine  albumineuse;  ganglions 
lymphatiques  du  mésentère  normaux. 

Analyse  chimique  du  sang  :  urée  =  2.G3  0/00. 

Recherches  baclériotogiques.  —  La  plupart  des  cultures  de  tous  les  vis- 
cères et  du  sang,  faites  sur  des  milieux  solides,  restent  stériles.  Seules  les 
cultures  au  bouillon-lactose,  largement  ensemencées  avec  du  sang,  du  foie, 
de  la  rate  et  des  reins,  me  donnent  un  môme  bacille,  très  petit.  D'un  seul 
tube  de  gélose,  parmi  les  six  semés  avec  le  matériel  recueilli  du  rein,  jè 
parviens  à  obtenir  en  culture  pure  le  b.  ictéroide;  les  autres  restent  absolu- 
ment stériles. 


448  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (16) 

Obskuvation  X.  -  Caroline  Pires,  Portugaise,  âgée  de  39  ans. 
Habitant  Rio-Janeiro  depuis  5  mois. 

Elle  tombe  malade  le  15  juin  et  est  reçue  à  l'hôpital,  le  19,  dans  un  état 
très  grave,  présentant  déjà  l'ictère,  le  vomito,  la  fièvre  (38o,0)  et  des  douleurs 
généralisées. 

Le  20  surviennent  l'adynamie  et  le  délire  ;  suit  le  vomito,  et  la  tempéra- 
ture axillaire  est  à  39o,0.  A  quatre  heures  de  l'après-midi  du  même  jour,  je 
retire  aseptiquement  du  sang  d'un  doigt,  et  je  l'ensemence  sur  plusieurs 
milieux  nutritifs  ;  je  fais  la  même  chose  avec  un  peu  de  suc  hépatique.  Toutes 
ces  cultures  restent  stériles. 

La  malade  meurt  en  coma  le  21,  à  trois  heures  du  matin,  après  6  jours 
de  maladie,  complètement  anurique  et  avec  une  température  de  37o,0. 

Autopsie  (faite  6  heures  après  la  mort). 

Thorax  :  léger  catarrhe  bronchique,  avec  congestion  pulmotmîre,  une 
petite  quantité  de  liquide  couleur  jaune  dans  le  péricarde. 

Abdomen  :  estomac  congestionné,  contenant  un  peu  de  liquide  brunâtre  ; 
intestins  normaux;  foie  feuille  morte;  rate  petite,  normale;  reins  conges- 
tionnées ;  vessie  contractée  et  presque  vide. 

Analyse  chimique  du  sang  :  urée  =  1,75  0/00. 
•    Recherches  bactériologiques.  —  Plus  compliquées  et  plus  difficiles  que 
toutes  les  autres,  à  cause  de  la  multitude  des  espèces  rencontrées,  elles  n'ont 
donné  aucun  résultat  quant  k  la  découverte  du  bacille  ictéroïde. 

Ce  fait  est  d'autant  plus  remarquable  qu'à  peine  12 heures  avant  la  mort, 
les  cultures,  pratiquées  avec  le  sang  et  le  suc  hépatique,  étaient  restées 
stériles. 

Cela  prouve  que  les  infections  mixtes  secondaires  firent  irruption  dans 
l'organisme  et  s'y  développèrent  avec  une  rapidité  exceptionnelle,  peu  d'heu- 
res avant  la  mort.  Elles  en  ont  peut-être  été  la  cause  immédiate. 

Observation  xi.  —  Augusta  Lehman,  de  la  Pologne  russe,  domestique, 
âgée  de  25  ans.  Habitant  Rio-Janeiro  depuis  H  jours. 

Le  21  juin,  après  3  jours  de  maladie,  elle  est  amenée  à  l'hôpital  en  état 
■très  grave- 

YA\q  présente  le  vomito,  la  langue  hémorragique,  le  délire,  diminution  de 
l'urine  avec  beaucoup  d'albumine,  et  40o  de  température. 

Après  son  entrée  à  l'hôpital,  la  température  commence  à  baisser  sans 
interruption  ;  le  22,  le  hoquet  continuel  et  une  céphalalgie  intolérable  sur- 
viennent; entre  le  23  et  le  24,  apparaissent  l'anurie,  le  pouls  irrégulier,  le 
délire,  et  la  température  descend  à  35o.  Il  se  manifeste  une  tuméfaction 
correspondant  à  la  région,  parotidienne  gauche  (parotidite  aiguë).  Le  25,  la 
température  remonte  un  instant  à  37o,7',  mais  l'état  général  reste  invariable; 
le  26,  la  température  redescend  à  35o,  et,  à  4  heures  de  l'après-midi,  la 
patiente  meurt  en  état  comateux,  après  7  jours  de  maladie. 

Autopsie  :  (faite  immédiatement  après  la  mort).  Couleur  jaune  citron 
intense  de  toute  la  peau. 

Thorax  :  léger  catarrhe  bronchique  diffus,  avec  [es  poumons  un  peu  œdé- 
mateux; cœur  flasque  avec  peu  de  liquide  dans  le  péricarde. 


Annales  de  l'Institut  Pasteur 


Pl.  VIII 


:->ANAI<F.I.l.I  I-ECIT. 


TAI.LEHICS  MUSEO 


Ll 


(47)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  449 

Abdomen:  estomac  congestionné  contenant  du  sang  noirâtre;  inlesiins 
presque  normaux;  foie  couleur  jaune  cire,  compact,  exsangue;  vésicule 
biliaire  remplie  de  bile  dense,  filante,  couleur  vert-bouleille  ;  raie  petite  et 
normale  ;  reins  ayant  l'aspect  de  la  néphrite  aiguë  ;  vessie  contractée  et  con- 
tenant quelques  gouttes  d'urine  trouble  et  albumineuse. 

Analyse  chimique  du  sang  :  urée  =  -4,38  0/00. 

Becherches  bactériologiques.  —  Toutes  les  cultures  excculécs  avec  le 
sang,  la  rate,  les  reins,  la  bile,  le  liquide  péricardique,  ou  restent  stériles, 
ou  donnent  du  staphylocoque  doré.  De  Vurine  on  isole  le  staphylocoque  doré 
et  le  colibacille.  Les  recherches  bactériologiques  pratiquées  avec  le  foie  ont 
présenté  un  intérêt  exceptionnel.  En  effet,  les  nombreux  ensemencements 
restèrent  tous  stériles  à  l'exception  d'un  seul,  fait  avec  3  c.  c.  de  suc  hépa- 
tique dans  du  bouillon  lactosé. 

J'y  trouve  un  bacille  que  sa  forme  en  massue  me  fait  prendre  pour  le  b. 
ictéroide,  qui  présente  en  effet  souvent,  surtout  lors  de  ses  premiers  passages 
dans  le  bouillon,  et  après  quelques  jours  de  culture,  une  tendance  marquée 
à  prendre  des  formes  dégénéj-atives  :  mais  je  ne  pus  réussir  d'abord  à  le 
transporter  sur  ses  milieux  nutritifs  ordinaires.  C'est  seulement  à.  mon 
retour  à  Montévidéo,  qu'après  avoir  épuisé,  sans  aucun  résultat,  mes  moyens 
de  recherche,  j'inoculai  toute  la  culture  originaire,  en  partie  sous  la  peau 
et  en  partie  dans  la  veine  auriculaire  d'un  petit  lapin,  auquel,  en  outre,  je 
pratiquai  l'inoculation  sous-cutanée  de  1  centimètre  cube  d'une  forte  toxine 
de  coli-bacille,  que  je  répétai  deux  jours  de  suite.  Le  sixième  jour,  le  lapin 
mourut  par  infection  mixte  de  bacille  ictéroide,  que  je  pus  isoler  en  culture 
pure,  et  de  staphylocoque  doré. 

Les  cultures  pratiquées  avec  le  suc  parotidien  du  cadavre^  donnèrent  à 
l'état  de  pureté  le  même  staphylocoque  doré.  Les  mucosités  trachéales  conte- 
naient aussi  le  staphylocoque  doré  et  le  coli-bacille.  Dans  ce  cas  donc,  il  y 
avait  eu  intoxication  générale,  déterminée  par  un  nombre  relativement  très 
réduit  de  microbes  spécifiques,  et  qui  avait  favorisé  une  invasion  secondaire 
de  staphylocoque  doré. 

Observation  xii.  —  Paul  Barreiro,  Espagnol,  ouvrier,  âgé  de  27  ans. 
Habitant  Rio-Janeiro  depuis  14  mois. 

Il  fut  reçu  à  l'hôpital  le  1er  juillet,  après  10  jours  de  maladie  et  avec  les 
symptômes  suivants  :  céphalalgie,  photophobie,  gastralgie  et  hépatalgie, 
albumine  dans  les  urines,  langue  saburrale,  pouls  irrégulier,  vomissements 
muqueux  verdâtres,  et  température  axillaire  de  38o,S.  Pas  de  changement 
jusqu'à  la  mort,  survenue  le  3  juillet,  à  3  heures  13  minutes  du  matîn, 
avec  une  température  de  39o,3  et  après  12  jours  de  maladie  environ. 

Autopsie:  (faite  6  heures  après  la  mort).  Peau  avec  de  vastes  suffusions 
sanguines  et  de  larges  zones  couleur  jaune  intense,  spécialement  à  la  figure, 
au  cou  et  à  la  poitrine.  ' 

Thorax  :  un  peu  de  liquide  dans  le  péricarde  ;  cœur  fiasque  contenant  du 
sang  très  foncé,  encore  fluide;  «mcAee  exlraordinairement  congestionnée; 
la  muqueuse  présente  une  couleur  rouge  vin  dans  toute  son  épaisseur  et  elle 
est  recouverte  d'un  léger  exsudât  catarrhal. 


430  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (is) 

Abdomen  :  Vedomac  esl  congestionné  et  conLicnl  une  iiclite  quanlité  de 
matière  biliaire;  les  inlusiins  sont  presque  normaux  :  le  foie  esl  très  résis- 
tant, compact,  exsangue,  presque  dur,  de  couleur  jaune  vif;  la  vésicule  bi- 
liaire contient  une  bile  tellement  épaisse  qu'à  grand'peine  elle  put  être 
aspirée  avec  les  pipettes  Pasteur  ordinaires;  la  raie  est  très  grosse,  conges- 
tionnée et  friable;  les  reins  sont  néphritiques ;  la  vessie  contient  un  peu 
d'urine  trouble  et  albumineuse. 

Analyse  chimùjue  du  sang  :  urée  =  4,49  0/00. 

Recherches  bactériologiques.  —  Les  nombreuses  cultures  faites  avec  un 
abondant  matériel  extrait  du  sang,  du  foio,  de  la  bile,  de  la  rate  et  de 
l'urine,  restèrent  tout  à  fait  stériles;  des  reins  j'isolai  diverses  colonies  d'un 
bacille  semblable  à  celui  du  choléra  des  poules  et  très  pathogène  pour  les 
lapins. 

Seulement  deux  tubes  de  gélose,  ensemencés  avec  du  sang  du  cœur 
présentèrent  dans  le  liquide  de  condensation,  le  développement  d'une  cul- 
ture diffuse,  peu  abondante,  constituée  par  des  bacilles  identiques  à  ceux  de 
la  fièvre  jaune,  mais  dont  l'accroissement  s'arrêta  bientôt, 

11  ne  me  fut  pas  possible  d'obtenir  à  Rio-Janeiro  des  passages  successifs 
de  ces  dernières  cultures,  et  ce  fût  seulement  après  mon  retour  à  Montévidéo, 
grâce  à  un  artifice  analogue  à  celui  employé  dans  le  cas  précédent,  que  je 
pus  identifier  le  microbe,  si  péniblement  isolé,  avec  celui  de  la  fièvre  jaune 

Observation  xni.  —  Emmanuel  Rodriguez  de  Carvalho,  Portugais,  ouvrier, 
âgé  de  47  ans.  Habitant  Rio  Janeiro  depuis  20  jours. 

Il  est  reçu  à  l'hôpital  le  4er  juillet,  à  9  heures  du  matin,  avec  une  tem- 
pérature de  37o,7,  étant  déjà  au  quatrième  jour  d'une  maladie  qui  présente 
tous  les  symfHômes  de  la  fièvre  jaune,  c'est-à-dire  :  céphalalgie,  langue 
saburrale,  rachialgie,  vomissement  bilieux,  douleur  épigastrique  et  albumine 
dans  les  urines. 

Le  soir,  la  température  monte  à  38°, 6  ;  le  lendemain  apparaît  le  vomito, 
mais  le  patient  urine  encore  très  bien  (950  gr.  d'urine  en  42  heures),  sa 
température  oscillant  entre  37°, 3  et  37o,4.  Le  3  juillet,  tous  les  symptômes 
s'aggravent,  l'anurie  commence  (400  gr.  d'urine  en  47  heures),  et  il  survient 
du  sub-délire  accompagné  de  tous  les  symptômes  urémiques,  tandis  que  le 
vomito  s'arrête. 

On  pratique  le  cathétérisme  vésical,  mais  sans  trouver  d'urine  dans  la 
vessie;  la  température  se  maintient  toujours  entré  37o,3  et  37", 2. 

Le  matin  du  4,  le  malade  entre  en  délire  et  présente  une  hypothermie 
de  36o  :  grâce  â  un  nouveau  cathétérisme,  on  extrait  une  certaine  quantité 
d'urine  contenant  beaucoup  d'albumine;  mais  bientôt  la  respiration  devient 
dyspnéique,  la  température  descend  rapidement,  et  le  malade  meurt  à  cinq 
heures  de  l'après-midi  après  8  jours  de  maladie. 

Autopsie  :  (faite  immédiatement  après  la  mort).  Couleur  généralisée 
jaune  paille,  avec  de  nombreuses  taches  rougeâtres  distribuées  en  différentes 
parties  du  corps. 

Thorax  :  cœur  flasque,  contenant  du  sang  encore  fluide  ;  abondant  exsu- 
dât muco -hémorragique  le  long  du  canal  respiratoire  ;  tissu  pulmonaire  sain. 


(lù)  SUR  U  FiÈVllE  JAUNE.  m 

Abdomen  :  estomac  congcsViomé  et  ecchymolique,  presque  vide  ;  intestins 
d'aspect  normal;  fok  exsangue,  compact,  dur,  do  couleur  jaune  vif;  vési- 
cule biliaire  contenant  un  pou  do  bilo,  fluide  et  noirâtre;  rate  un  peu  aug- 
mentée de  volume,  congestionnée,  flasque  et  friable  ;  reins  néphritiques  ; 
vessie  contenant  environ  100  gr.  d'urine,  claire,  mais  albumineuse. 

Analyse  chimique  du  sang  :  urée  =  1,26  0/00. 

Recherches  bactérioloijiques.  —  Les  cultures,  pratiquées,  comme  tou- 
jours, en  grand  nombre  et  largement,  donnèrent  les  résultats  suivants  ;  du 
samj  on  obtint  quelques  colonies  de  colibacille  et  de  staphylocoque  blanc  ;  du 
foie,  diverses  colonies  de  colibacille  ;  de  la  bile,  aucune;  del'wnne,  plusieurs 
colonies  de  staphylocoque  doré,  blanc,  et  de  coli-bacille  ;  des  mucosités  tra- 
chéales une  quantité  innombrable  de  colonies  colibacillaires  et  d'une  bactérie 
capsulée.  La  rechercbe  du  b.  ictéro'ide  resta  donc  négative  dans  ce  cas. 

Par  des  procédés  appropriés,  il  a  donc  été  possible  d'isoler  en 
grande  quantité,  de  cadavres  de  sujets  morts  de  fièvre  jaune,  un 
microbe  spécial,  avec  des  caractères  nouveaux,  bien  définis  et 
tels  qu'ils  le  rendent  facile  à  reconnaître  entre  tous  les  autres 
observés  et  décrits  jusqu'à  présent. 

Ce  résultat  positif  n'a  été  obtenu,  dans  nos  recherches,  que 
7  fois  sur  12  cas  (on  doit  éliminer  le  cas  del'observ.  ITI  puisqu'il 
s'agit  d'un  convalescent). 

Dans  quelques  cas  plus  rares,  on  peut  aussi  isoler  le  microbe 
spécifique  pendant  la  v.ie. 

Les  raisons  qui  expliquent  pourquoi  l'isolement  du  microbe 
spécifique  ne  peut  se  faire  dans  tous  les  cas  de  fièvre  jaune  sont 
faciles  à  comprendre  : 

1°  Le  b.  ictéro'ide,  au  commencement  et  pendant  la  maladie, 
se  multiplie  très  peu  dans  l'organisme  humain,  et  il  suffit  (comme 
nous  le  démontrerons  dans  un  travail  ultérieur)  d'une  petite 
quantité  de  toxine  pour  provoquer  chez  l'homme  le  tableau  com- 
plet et  très  grave  de  la  maladie. 

En  second  lieu,  il  semble  que  la  toxine,  soit  directement,  soit 
indirectement,  par  l'intermédiaire  des  lésions  profondes  qu'elle 
détermine  surtout  dans  les  muqueuses  digeslives  et  dans  le  foie, 
facilite  extraordinairemenl  la  production  d'infections  secondaires 
do  toute  nature. 

Ces  infections  secondaires  prennent  souvent  le  type  de  véri- 
tables septicémies  à  co/t-tocvV/c,  h  strcptocoqiie,k staphylocoque,  etc., 
capables  de  tuer  par  elles-mêmes  le  patient,  et  il  est  à  supposer 
qu'il  en  a  été  ainsi  dans  les  observ.  Vf,  VII,  XI  et  XIII. 


452  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (20) 

Enfin,  il  s'agit  quelquefois  d'associations  mixtes  tellement 
multiples  que,  non  seulement  elles  attaquent  ou  même  chassent 
les  microbes  spécifiques  qui,  comme  nous  le  verrons  ailleurs, 
sont  très  sensibles  aux  phénomènes  d'antagonisme,  mais  elles 
peuvent  aussi,  surtout  dans  la  période  agonique,  transformer  le 
malade  en  une  véritable  culture  de  presque  toutes  les  espèces 
microbiennes  intestinales,  ainsi  que  cela  est  peut-être  arrivé  dans 
les  observ.  I  et  X. 

En  tout  cas,  elles  rendent  toujours  difficile  la  recherche  du 
microbe  spécifique,  puisque  ce  dernier  ne  se  trouve  jamais  seul 
dans  l'organisme. 

En  effet,  même  dans  les  observ.  II,  VIII,  IX  et  XI,  qui 
peuvent  être  considérées  comme  les  plus  pures  au  point  de  vue 
bactériologique,  on  a  toujours  constaté  dans  le  parenchyme 
rénal  la  présence  du  coli-bacille,  du  staphylocoque  doré  et  d'autres 
microbes  indéterminés. 

Cette  tendance  aux  invasions  microbiennes  secondaires  dans 
la  fièvre  jaune  est  si  prononcée  que,  comme  nous  le  verrons  plus 
tard,  elle  peut  s'observer,  non  seulement  dans  les  affections 
expérimentales  chez  les  animaux,  mais  dans  les  intoxications 
expérimentales  obtenues  chez  l'homme. 

On  doit  donc  en  conclure  que,  sauf  quelques  cas  rares, 
comme  celui  des  observ.  II,  YIII,  dans  lesquels  le  b.  ictér&ide  a 
été  trouvé  dans  l'organisme  en  grande  quantité  et  à  l'état  de 
pureté  relative,  la  recherche  et  l'isolement  du  microbe  de  la 
fièvre  jaune  présentent  en  g-énéral  des  difficultés  techniques 
bien  supérieures  à  celles  que  nous  sommes  habitués  à  rencontrer 
dans  les  autres  maladies  aiguës. 

Enfin,  nos  recherches  ayant  démontré  que  le  b.  ictéroïde  se 
trouve  dans  le  sang  circulant  et  à  l'intérieur  des  tissus,  et  qu'on 
n'arrive  jamais  à  le  mettre  en  évidence  dans  le  contenu  gastro 
intestinal,  on  doit  en  déduire  que,  contrairement  à  ce  qu'on 
suppose  aujourd'hui,  le  virus  de  la  fièvre  jaune  ne  réside  pas 
dans  le  tube  digestif,  et  que  son  poison  s'absorbe  peut-être  à 
travers  les  parois  intestinales,  mais  est  fabriqué  à  l'intérieur  des 
organes  et  dans  le  sang  même. 

Les  recherches  expérimentales  ultérieures  nous  ont  démontré, 
en  effet,  que  l'important  cortège  de  phénomènes  intestinaux  de  la 
fièvre  jaune  est  dû  exclusivement  aux  propriétés  vomitives, 


(21)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  453 

nécroscantes,  et  hémorragipares,  do  la  toxine  spécifique,  fabriquée 
et  circulant  dans  l'organisme. 


III 

RECHERCHE  DU  MICROBE  DE  LA  FIÈVRE  JAUNE  DANS  LES   TISSUS  ET  DES- 
CRIPTION   DES    PRINCIPALES    LÉSIONS    ANATOMIQUES    PRODUITES  CHEZ 

l'homme  par  l'infection  AMARILE 

La  complication  bactériologique  des  cas  de  fièvre  jaune  doit 
nous  mettre  en  défiance  contre  les  microbes  déjà  trouvés  et  les 
lésions  organiques  déjà  décrites  dans  cette  maladie.  Rien  ne  dit 
que  ces  lésions  n'appartiennent  pas,  en  tout  ou  en  partie,  à 
des  microbes  qui  n'ont  rien  de  spécifique. 

Par  conséquent,  ces  recherches  doivent  être  refaites,  et,  pour 
présenter  quelque  sécurité,  elles  ne  doivent  porter  que  sur  des 
organes  qui  contiennent  le  b.  ictéroïde  en  certaine  quantité  et 
seul;  ces  conditions  ne  sont  pas  faciles  à  trouver.  Je  ne  les  ai  ren- 
contrées que  dans  l'observ.  II,  où  le  bacille  ictéraide  était  abondant 
et  à  l'état  de  pureté  absolue;  seul,  le  rein  contenait  quelques 
rares  colonies  de  coli-bacilles. 

Les  organes  de  ce  cadavre,  fixés  d'abord  dans  du  sublimé  et 
puis  durcis  dans  l'alcool,  sont  ceux  qui  m'ont  servi  à  la  recherche 
des  microbes  dans  les  tissus.  Pour  l'élude  des  lésions  histolo- 
giques,  je  me  suis  servi  de  tissus  convenablement  fixés  dans  le 
liquide  de  Flemmîng. 

Dans  la  rapide  description  qui  va  suivre,  je  ne  prétends  natu- 
rellement pas  entreprendre  l'histo-pathologie  de  cette  maladie, 
mais  seulement  mettre  bien  en  relief  la  nature  et  le  siège  ana- 
lomique  de  ses  lésions  le  plus  sûrement  spécifiques,  afin  que  ces 
connaissances  puissent  servir  pour  apprécier  les  résultats  de  mes 
études  ultérieures  sur  la  pathologie  comparée  du  bacille  ictéroïde. 

Les  organes  qui,  dans  la  fièvre  jaune,  fournissent  le  contin- 
gent anatomo-pathologique  le  plus  intéressant,  sont,  en  premier 
lieu,  le  foie,  puis  les  reins,  ensuite  le  tube  digestif  et  en  dernier 
lieu  la  rate. 

Commençons  par  l'étude  du  foie. 

Dans  presque  tous  les  cas,  le  foie  est  d'un  volume  à  peu  près 
normal  et  conserve  sa  consistance  habituelle;  par  exception, 
cette  consistance  est  un  peu  augmentée. 


454  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (22) 

Sa  couleur  est  jaunâtre,  comparable  au  cuir  neuf,  au  café 
au  lait,  à  la  gomme-gutte,  à  la  feuille  morte,  etc.  Dans  certains 
cas,  on  voit  des  taches  livides,  rougeâtres  ou  ardoisées,  surtout 
lorsqu'il  y  a  de  la  congestion  veineuse. 

A  la  coupe,  il  sort  toujours  une  petite  quantité  de  sang,  mais 
seulement  des  gros  vaisseaux,  car  le  tissu  est  anémié,  pâle  et 
presque  desséché,  comme  s'il  avait  subi  un  commencement  de 
cuisson. 

Un  examen  soigneux  démontre  immédiatement  une  stase  san- 
guine dans  les  vaisseaux  périlobulaires,  qui  pourrait  faire  croire 
tout  d'abord  à  cette  lésion  connue  sous  le  nom  de  foie  noix  mus- 
cade; malgré  cela,  une  difTérence  capitale  sépare  ces  deux  étals: 
dans  le  foie  muscade,  la  stase  existe  dans  les  veines  centrales, 
tandis  qu'ici  la  partie  jaunâtre  correspond  au  centre  du  lobule  et 
la  congestion  aux  veines  périphériques. 

C'est  ce  qui  constitue  cette  lésion  caractéristique  de  l'hépatite 
infectieuse  qu'Ha/not  a  appelé  d'une  expression  heureuse  :  foie 
noix  muscade  interverti. 

Au  point  de  vue  histologique,  les  lésions  vasculaires  et  cellu- 
laires sont  celles  qui  nous  intéressent. 

Les  vaisseaux  :  on  observe  à  la  coupe  que  les  veines  périlo- 
bulaires, appartenant  au  système  de  la  veine-porte,  se  présentent 
distendues  et  remplies  de  sang,  au  milieu  duquel  on  trouve 
beaucoup  d'amas  irréguliers  de  pigment  disposés  en  blocs.  Sou- 
vent lauemcjjorïe  présente  l'endothélium  épaissi,  gonflé,  desquamé 
"DU  rempli  de  granulations  graisseuses  :  la  paroi  est  aussi 
épaissie,  elle  contient  des  noyaux  embryonnaires,  et,  dans  son 
épaisseur,  l'on  observe  presque  toujours  un  haut  degré  d'infiltra- 
tion leucocytaire. 

Les  capillaires  présentent  de  fréquentes  et  profondes  altéra- 
tions distribuées  irrégulièrement  dans  le  tissu  hépatique. 

D'ordinaire  leur  revêtemeut  endothélial  est  gonflé,  trouble; 
le  noyau  de  beaucoup  de  cellules  endolhéliales  ne  se  laisse  plus 
colorer,  ce  qui  indique  un  état  de  nécrose  de  la  cellule  elle-même. 

Sur  quelques  points,  en  effet,  les  capillaires  se  trouvent  très 
dilatés  et  remplis  de  sang;  sur  d'autres,  ils  apparaissent  à  peu 
près  détruits,  ce  qui  amène  la  rupture  des  parois,  et,  par  suite,  des 
infiltrations  hémorragiques,  très  étendues  et  fréquentes,  qui 
occupent  une  portion  du  lobule  ou  des  lobules  entiers.  En  d'autres 


(23)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  455 

parties  enfin,  il  est  facile  de  relever  l'ischémie  et  presque  la  dis- 
parition des  trabéculcs  capillaires,  qu'on  peut  attribuer  à  la  com- 
pression exag-érée  des  éléments  cellulaires  et  à  la  dislocation 
plus  ou  moins  accentuée  de  la  travée  hépatique,  qui  se  vérifie  sur 
sur  des  zones  très  étendues  du  parenchyme. 

Les  lésions  des  ceUules  hépatiques  constituent  le  fait  anatomique 
et  histologique  le  plus  saillant  de  l'intoxication.  Il  n'y  a  guère 
que  dans  l'empoisonnement  par  le  phosphore,  que  les  éléments 
du  [oie  sain  se  détruisent  avec  autant  de  rapidité. 

Ce  qui  frappe  avant  tout,  lorsqu'on  observe  à  un  faible 
grossissement  la  coupe  d'un  foie  malade,  colorée  avec  de 
l'hématoxyline  ou  du  carmin,  c'est  l'existence  de  foyers  multiples 
d'infiltration  leucocytaire,  et  de  nombreuses  zones  oh  la  travée 
hépatique  caractéristique  a  disparu,  et  où  l'élément  de  l'org-ane  est 
déformé,  comprimé,  émietté  ou  dégénéré  en  une  masse  informe 
de  résidus  nucléaires,  de  globules  sanguins,  de  pigment  et  de 
granules  graisseux. 

Quant  au  protoplasma,  le  fait  commun,  c'est  sa  dégénérescence 
graisseuse,  qui  est  plus  ou  moins  intense,  selon  les  différentes 
parties  du  parenchyme,  mais  qui  atteint  en  même  temps  et 
presque  sans  exception  tous  les  éléments  cellulaires.  Elle  est 
bien  visible  aussi  à  l'état  frais,  surtout  si  l'on  a  soin  de  dissocier 
la  pulpe  hépatique  dans  le  chlorure  de  sodium,  additionné  d'une 
goutte  de  solution  osmique. 

Dans  les  sections  fixées  avec  du  liquide  de  Flemming,  elle 
présente,  en  certains  cas  et  sur  quelques  points,  une  telle  intensité 
qu'il  n'est  plus  possible  de  distinguer  la  structure  du  tissu  qu'on 
a  sous  les  yeux. 

Eu  effet,  les  g'outtelettes  de  graisse,  colorées  à  l'acide 
osrnique,  ne  se  trouvent  pas  toujours  dans  l'intérieur  du  proto- 
plasma cellulaire,  mais  très  souvent,  et  peut-être  par  l'effet  même 
de  sa  destruction,  elles  deviennent  libres,  se  distribuent  irrégu- 
lièrement parmi  les  autres  éléments  comme  une  myriade  de 
granulations  noires,  ou  se  réunissent  et  constituent  do  grosses 
taches  noires,  aussi  grandes  parfois  que  la  cellule  hépatique 
elle-même. 

Lorsque  le  processus  dégénératif  est  arrivé  à  ce  degré 
d'intensité,  l'étude  des  fines  altérations  histologiques  du  tissu 
hépatique  devient  impossible  dans  les  pièces  fixées  avec  l'acide 


456  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (24) 


osmique;  c'est  pourquoi  il  est  préférable  de  pratiquer  des  coupes 
sur  les  pièces  fixées  dans  du  sublimé  et  durcies  dans  l'alcool. 

Ces  sections  se  colorent  avec  de  l'hémaloxyline,  ou  mieux 
encore  par  la  méthode  Maninotli,  safranine  et  acide  chromique. 
(Voir  :  Zeitschr.  fur  Wiss.  Mikrosk.  1887.  Bd  IV,  p.  326.) 

Le  premier  examen  de  la  préparation  montre  alors  immé- 
diatement, outre  les  altérations  d'ensemble  décrites  plus  haut, 
les  fines  lésions  histologiques  inhérentes  à  la  cellule  hépatique. 

Celle-ci  se  montre  toujours  avec  son  protoplasma  trouble, 
granuleux,  tuméfié,  infiltré  souvent  de  pigment  jaune  brun  ou 
jaune  verdâtre,  et  d'un  aspect  trabéculaire  plus  ou  moins  déve- 
loppé, qui  traduit  le  degré  de  métamorphose  adipeuse  subie  par 
la  cellule. 

En  plusieurs  points,  la  travée  hépatique  est  presque  désagrégée 
et  un  certain  nombre  de  cellules  se  trouvent  atrophiées. 

Quant  aux  noyaux,  on  peut  dire  d'une  manière  générale  qu'ils 
sont  moins  colorables  que  d'ordinaire,  et  que  même,  en  certains 
cas,  oij  ils  restent  parfaitement  et  nettement  visibles  dans  leurs 
contours,  ils  ne  se  colorent  pas  du  tout.  Il  serait  difficile  de  déter- 
miner jusqu'à  quel  point  ces  faits  peuvent  entrer  dans  le 
domaine  de  la  nécrose  cellulaire,  ou  si  on  doit  les  considérer 
plutôt  comme  l'expression  d'une  nécrose  hyaline  ou  par  coagu- 
lation. 

Je  n'ai  jamais  trouvé  de  noyaux  présentant  des  modifications 
de  karyokinèse.  Il  est  vrai  que  très  souvent  on  trouve  des 
noyaux  un  peu  plus  volumineux  que  les  autres,  à  contenu  clair 
et  homogène,  avec  un  peu  de  chromatine,  rejetée  d'ordinaire 
sur  la  périphérie;  mais,  évidemment,  la  modification  subie  par 
ces  noyaux  doit  plutôt  être  considérée  comme  un  phénomène 
à' hydropisie  cellulaire,  que  comme  un  indice  de  karyokinèse. 

Outre  ces  noyaux  hydropiques,  on  trouve  en  grande  quantité 
des  noyaux  bien  plus  petits  qu'à  l'état  normal,  presque  atrophiés., 
mais  sur  la  signification  morphologique  desquels  il  est  difficile 
de  se  prononcer. 

Arrivons  à  présent  au  microbe.  Nous  savons  combien  sa 
recherche  est  difficile,  même  quand  il  n'y  a  pas  d'infections 
secondaires.  MM.  Gibier,  Sternberg,  etc.,  n'ont  parfois  rien 
trouvé  sur  des  cadavres.  Pour  me  garder  contre  cette  éventua- 
lité, je  commençai,  dès  mes  premières  autopsies  d'orientation, 


Annales  de  l  Institut  Pastel'u 


Pl.  IX 


NAREl.LI  lEClr. 


TALLERES  DEL  MUSEO 


I 


(25)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  457 

non  seulement  à  fixer  et  à  conserver  tous  les  organes  en  diffé- 
rents milieux,  mais  aussi  à  mettre  pendant  12  heures,  dans 
l'étuve  à  37°,  de  gros  fragments  de  tissu  hépatique,  préalablement 
lavés  à  l'extérieur  avec  du  sublimé,  et  suspendus  par  un  fil  dans 
une  chambre  humide,  dans  le  but  de  favoriser  artificiellement 
la  multiplication  des  microbes  qui  s'y  seraient  trouvés  en  quan- 
tité trop  faible  pour  pouvoir  être  isolés  ou  recherchés  avec 
succès  au  moyen  du  microscope. 

Cette  précaution,  comme  nous  le  verrons  plus  tard,  m'a  été, 
en  effet,  d'une  grande  utilité,  car  elle  m'a  permis  d'établir  exacte- 
ment le  siège  et  la  voie  de  diffusion  du  b.  ictéroïde,  surtout  dans 
le  parenchyme  hépatique. 

Dans  cet  organe,  les  microbes  ne  se  trouvent  pas  en 
quantité  bien  abondante,  et  il  faut  examiner  attentivement  et 
longuement  les  préparations  colorées  par  la  méthode  Nicolle,  pour 
pouvoir  les  trouver  dans  quelque  anse  capillaire,  où  on  les 
observe  toujours  réunis  en  groupes  plus  ou  moins  nombreux. 

Cette  tendance  à  se  réunir  en  groupes  dans  l'intérieur  des 
vaisseaux  constitue  une  disposition  caractéristique  du  bac.  icté- 
roïde, dans  toutes  ses  localisations  sur  les  parenchymes  des 
divers  organes. 

En  effet,  en  dehors  du  foie,  on  la  voit  se  reproduire  dans  la 
rate,  dans  les  intestins,  etc.,  oii  l'on  trouve  très  rarement  des 
microbes  complètement  isolés. 

Ceci  fait  supposer  immédiatement  que  la  fièvre  jaune  est  une 
infection  du  sang,  et  que  lamultiplication  des  microbes  spécifiques 
se  fait  de  préférence  dans  l'intérieur  des  capillaires,  surtout  au 
niveau  de  leurs  sinuosités  et  leurs  bifurcations,  oii  les  microbes 
trouvent  plus  facilement  le  moyen  de  se  fixer  et  de  coloniser. 

Une  démonstration  très  nette  de  ce  fait  nous  est  fournie  par 
l'examen  des  coupes  de  foie  resté  dans  l'étuve  à  37°  pendant 
12  heures. 

Il  est  clair  que  dans  ces  fragments  il  se  fait  post  mortem 
une  abondante  prolifération  des  microbes  spécifiques,  exacte- 
ment comme  il  arrive  dans  la  pulpe  splénique  des  typhiques,  à 
laquelle  on  fait  subir  le  même  traitement,  toutes  les  fois  qu'on 
veut  rendre  plus  faciles  la  recherche  et  l'isolement  du  bacille 
d'Eberth. 

En  effet,  si  l'on  examine  les  sections  de  ce  foie  à  un  faible 


458  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (26) 

grossissemonl,  on  voil  des  sinuosités  capillaires,  remplies  de 
microbes  formant  des  amas  tellement  denses  que,  par  leur 
ensemble,  ils  reproduisent  lu  forme  des  capillaires  eux-mêmes  ou 
plus  exactement  celle  de  leurs  bifurcations,  au  niveau  desquelles 
semble  s'eifecluer,  comme  j'ai  déjà  dil,  la  colonisation  et  la 
prolifération  métastatique  des  germes. 

L'aspect  que  ceux-ci  prennent  dans  les  tissus  est  identique 
à  celui  qu'on  observe  dans  les  cultures,  sauf  que  leur  proto- 
plasma n'est  pas  toujours  fortement  et  uniformément  coloré  en 
bleu,  mais  présente  une  structure  un  peu  granuleuse  et  transpa- 
rente, surtout  dans  les  parties  les  plus  centrales. 

On  trouve  néanmoins,  dans  le  -foie  resté  à  l'étuve,  des 
microbes  isolés  entre  les  cellules  et  éloignés  des  petits  foyers 
endovasculaires. 

Ceci  confirme  encore  davantage  l'idée. déjà  exprimée,  que  la 
profonde  stéatose  de  toutes  les  cellules  hépatiques  doit  être  attri- 
buée à  l'action  directe,  non  des  microbes,  mais  d'un  poison 
très  actif  fabriqué  par  eux. 

Après  le  foie,  l'organe  qui,  dans  la  fièvre  jaune,  est  le  plus 
gravement  et  le  plus  souvent  atteint,  est  sans  doute  le  rein. 

Les  caractères  microscopiques  sont  toujours  ceux  de  la 
néphrite  aiguë  parenchymateuse  ou  hémorragique. 

Au  point  de  vue  histologique,  les  glomérules  et  l'épithélium 
des  canalicules  urinaires  sont  le  siège  de  raff"ection. 

Les  altérations  du  glomérule  ne  diffèrent  pas  de  celles  (ju'on 
est  habitué  à  trouver  dans  la  glomérulo-néphrite  infectieuse 
commune.  L'espace  capsulaire  contient  presque  toujours  de  la 
sécrétion  albumineuse,  déjà  coagulée  et  d'aspect  granuleux, 
contenant  souventdes  éléments épithéliaux  nécrosés,  des  masses 
sphériques  hyalines  et  des  globules  sanguins.  Les  vaisseaux 
des  glomérules  sont  extraordinairement  hyperhémics  et  présen- 
tent souvent  l'endothélium  dégénéré  en  graisse  ou  desquamé. 

Quant  à  l'épithélium  des  canalicules  urinaires,  il  se  montre 
en  plusieurs  points  complètement  trouble,  granuleux,  dégénéré 
ou  nécrosé;  les  noyaux  sont  d'aspect  normal,  mais  ils  ont  sou- 
vent perdu  la  faculté  de  se  colorer;  l'intérieur  des  canalicules 
urinaires  contient  fréquemment  des  masses  coagulées,  des 
cylindres  hyalins  et  granuleux  produits  par  de  l'albumine 
exsudée. 


(27)  SUR  LA  PIÈVRE  JAUNE.  459 

Le  tissu  connectif  interlobulaire  participe  peu  au  processus, 
mais  parfois  il  se  trouve  œdémateux  ou  infiltré;  les  vaisseaux 
sanguins  interlobulaires  apparaissent  en  général  hyperhémiés 
et,  sur  quelques  points,  dilatés,  affaiblis  et  parfois  docliirés. 

Les  microbes  sont  aussi  rares  que  dans  le  foie;  néanmoins, 
on  peut  toujours  arriver  à  trouver  quelque  petit  foyer  métasta- 
tique  en  rapport,  habituellement,  avec  une  section  vasculaire,  et 
absolument  identique  à  ceux  que  nous  avons  décrits  dans  le 
parenchyme  hépatique. 

Lsi  rate  n'est  que  légèrement  atteinte  dans  la  fièvre  jaune. 
Le  plus  souvent,  elle  est  de  volume  normal;  rarement  elle  se 
trouve  un  peu  augmentée;  c'est  aussi  ce  qui  arrive  dans  la 
diphtérie.  En  outre,  cette  petite  augmentation  n'a  aucun  rapport 
avec  la  coexistence  d'une  infection  mixte,  à  laquelle  on  pourrait, 
a  priori,  l'attribuer. 

Dans  l'observ.  II,  oii  la  rate  présentait  à  l'état  de  pureté  le 
b.  ictéroïde,  l'organe  était  un  peu  aug-menté  et,  d'autre  part, 
l'interrogatoire  du  malade  excluait  tout  antécédent  de  palu- 
disme. 

Dans  d'autres  cas,  au  contraire  (observ.  I,  YII,  VIII,  X,  XI), 
011  il  y  avait  des  infections  mixtes  ou  de  véritables  septicémies  à 
streptocoque,  la  rate  se  trouva  tout  à  fait  normale.  C'est  Sans 
doute  que  la  toxine  ictérique,  à  elle  seule,  ne  peut  amener  de 
gonflement,  et  que  les  infections  secondaires  sont  trop  tardives 
pour  amener  une  réaction  dans  le  système  lymphatique. 

En  effet,  j'ai  vu  que  la  légère  tuméfaction  qui  s'observe  par- 
fois dans  la  rate  est  due,  en  grande  partie,  aux  hémorragies 
parenchymateuses  de  la  pulpe  splénique. 

Ces  hémorragies  interstitielles  sont  fort  communes  dans  la 
fièvre  jaune,  et  parfois  elles  prennent  des  proportions  si  vastes 
qu'on  ne  distingue  plus  ni  les  lacunes  veineuses  de  la  pulpe,  ni 
le  réticulum  adénoïde,  tandis  que,  sous  le  microscope,  appa- 
raissent de  larges  zones  hémorragiques,  au  milieu  desquelles 
on  trouve  des  masses  amorphes  hyalines,  qui  semblent  être  des 
produits  de  coagulation. 

En  ce  qui  concerne  les  vaisseaux,  on  relève  souvent  une 
infillration  leucocytaire  très  manifeste  autour  des  gaines  arté- 
rielles et  dans  les  gaines  lymphatiques  qui  accompagnent  les 
gros  rameaux  artériels. 


460  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (28) 

Dans  les  éléments  de  la  pulpe,  je  n'ai  observé  ni  formes  de 
karyokinèse  ni  altérations  nucléaires  qui  méritent  de  fixer  Tat- 
tention. 

Les  follicules,  quand  on  réussit  à  les  retrouver  dans  le  paren- 
chyme, ne  paraissent  pas  altérés. 

La  coloration  des  microbes  spécifiques  dans  le  tissu  splé- 
nique  n'a  été  pratiquée  par  moi  que  dans  la  rate  appartenant 
au  cas  n°  II,  qui  contenait  le  microbe  spécifique  à  l'état  d'absolue 
pureté. 

Leur  recherche  n'est  pas  difficile;  ils  se  trouvent  en  effet 
relativement  très  répandus,  surtout  dans  les  foyers  hémorragi- 
ques parenchymateux  où  on  les  observe,  comme  dans  les  autres 
org-anes,  réunis  en  petits  groupes  plus  ou  moins  nombreux, 
ayant  le  même  caractère  déjà  décrit  plus  haut. 

Enfin,  les  lésions  du  tube  gastro-intestinal  mériteraient  un 
examen  spécial  au  point  de  vue  histologique,  puisque  c'est 
l'organe  qui  attire  de  préférence  l'attention.  Nous  nous  en  occu- 
perons brièvement,  et  seulement  de  ce  qui  pourra  aider  à  l'inter- 
prétation ultérieure  des  fonctions  toxiques  du  poison  ictérique. 

En  effet,  après  avoir  exclu,  en  nous  basant  sur  le  résultat  de 
nos  recherches  bactériologiques,  l'idée  dominante  relative  au 
siège  gastrique  '  du  virus  de  la  fièvre  jaune  et  en  avoir  signalé 
la  présence  dans  le  sang  circulant,  il  est  certain  qu'on  doit  cher- 
cher la  cause  des  lésions  symptomalogiques  de  la  muqueuse 
digestive  dans  un  processus  inflammatoire  hématogène. 

L'estomac  n'est  pas  gravement  altéré  dans  tous  les  cas  de 
fièvre  jaune.  Comme  nous  l'avons  déjà  établi  en  étudiant  le 
mécanisme  d'une  autre  maladie  spécifique  à  lésions  intestinales 
— r  la  fièvre  typhoïde  ^  —  ces  lésions  peuvent  se  manifester  avec 
plus  ou  moins  d'intensité,  selon  la  sensibilité  de  la  muqueuse  à 
l'action  du  poison  spécifique. 

Très  probablement,  le  même  fait  se  vérifie  dans  la  fièvre 
jaune,  puisque,  à  côté  des  cas  où  le  tube  digestif  est  profondé- 
ment altéré,  on  en  observe  d'autres  qui,  cliniquement  et  anato- 

1.  Cette  idée,  qui  paraît  être  acceptée  presque  sans  discussion  par  les  auteurs 
les  plus  sérieux  qui  se  sont  occupés  de  la  fièvre  jaune  [Sternberg,  Gibier,  Jonex, 
etc.),  a  été  soutenue  de  nouveau,  même  récemment,  par  un  distingué  savant 
brésilien,  le  D-'  J.-B.  de  Lacerda.  (Voir  :  Os  vins  nafebbre  amarella.  liio-Jancivo, 
189G,  p.  6.) 

2.  Voir  :  Etudes  sur  la  fièvre  typhoïde  expérimentale.  3»  Mémoire.  {Annales 
de  l'Inst.  Pasteur,  1894,  page  353.) 


(29)  SUR  LA  FIEVRE  JAUNE.  461 

miquement,  peuvent  se  développer  avec  des  symptômes  mor- 
bides gastro-intestinaux  relativement  très  légers,  à  tel  point  que 
le  même  vomito  (gastrorragie),  qui  peut  être  considéré  comme 
un  symptôme  caractéristique,  peut  parfois  manquer  totalement 
et  être  remplacé,  pendant  tout  le  cours  de  la  maladie,  par  des 
vomissements  bilieux,  semblables  à  ceux  qu'on  observe  dans  les 
fièvres  bilieuses  paludéennes  communes. 

Les  principales  altérations  histologiques,  relevées  dans  les 
sections  d'estomacs  profondément  altérés,  comme,  par  exemple, 
dans  ceux  des  observ.  1  et  V,  sont  les  suivantes  :  la  surface  de 
la  muqueuse  est  recouverte  d'une  abondante  couche  formée  de 
mucosité,  de  cellules  épithéliales  en  dégénérescence  muqueuse, 
de  globules  rouges  et  de  leucocytes. 

L'épithélium  cylindrique  des  conduits  excréteurs  des  glandes 
gastriques  est  absent  ou  frappé,  à  diflférents  degrés,  de  méta- 
morphose muqueuse.  L'épithélium  des  g-landes  pepsinifères 
présente  des  altérations  atteignant,  le  plus  souvent,  les  cellules 
adélomorphes  qui  sont  enflées,  troubles,  dég'énérées  ou  réduites 
en  amas  granuleux;  tandis  que  lés  cellules  délomorphes  (de  revê- 
tement) paraissent  plus  résistants  et  conservent  leur  aspect  et 
leur  situation  normale. 

Mais  ce  qui  domine  surtout  à  l'examen  histologique  de  la 
muqueuse  gastrique,  ce  sont  les  lésions  vasculaires. 

En  effet,  les  vaisseaux  de  la  sous-muqueuse  et  le  réseau 
capillaire  qui  emprisonne  toutes  les  glandes  gastriques  se  pré- 
sentent extraordinairement  surchargés  de  sang-;  le  tissu  con- 
nectif  intergiandulaire  est  le  siège  d'inhltrations  lymphatiques 
et  d'hémorragies  nombreuses  et  abondantes. 

Dans  ces  derniers  temps,  on  a  voulu  établir  l'existence  d'une 
grave  dégénérescence  graisseuse  des  vaisseaux  capillaires  de 
l'estomac,  cherchant  à  expliquer  ainsi  la  facile  rupture  et  la 
fréquence  des  gastrorragies  dans  les  dernières  périodes  de  la 
fièvre  jaune. 

Bien  que  mes  observations  ne  se  basent  que  sur  un  petit 
nombre  de  cas,  je  crois  cependant  pouvoir  affirmer  que  cette 
dégénérescence  graisseuse  des  capillaires  de  l'estomac  n'est  ni 
constante  ni  aussi  grave  qu'on  voudrait  le  faire  croire. 

Il  n'est  pas  difficile,  d'ailleurs,  d'expliquer  la  genèse  des 
hémorragies  capillaires  qui  caractérisent  le  tableau  morbide  de 


402  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (30) 

la  lièvre  jauno,  par  des  propriétés  hémorragiparcs,  déjà  décou- 
verles  et  étudiées  pour  certains  microbes  (coli-bacillo,  slrciitacofiup, 
pyocijuneus,  bac.  typhiqiie,  etc.). 

Nous  verrons,  en  eiïet,  que  la  propriété  de  déterminer  des 
congestions  vasculaires  et  des  hémorragies  est  un  caractère 
saillant  du  poison  fabriqué  par  le  bacille  icléroïde. 

En  outre,  étant  admis  que  la  dernière  période  de  la  fièvre 
jaune  est  presque  constamment  caractérisée  par  l'invasion  de 
l'organisme  parle  coli-bacille,\e  streptocoque,  etc.,  il  est  clair  que 
l'action  de  tous  ces  microbes  éminemment  hémorragipares  doit 
souvent  s'accumuler  et  déterminer,  selon  l'activité  des  poisons 
et  la  résistance  des  organes,  des  manifestations  hémorragiques 
d'intensité  diverse  dans  les  muqueuses  en  général,  et  dans  la 
gastrique  en  particulier. 

IV 

MORPHOLOGIE    ET    BIOLOGIE  DU  BACILLE    ICTÉROÏDE.    DIAGNOSE 

BACTÉRIOLOGIQUE  RAf'IDE  DU  MÊME  BACILLE 

Le  bacille  ictéroïde  se  cultive  facilement  dans  tous  les 
milieux  nutritifs  artificiels  communs,  solides  et  liquides,  dans 
lesquels  il  se  présente  sous  l'aspect  d'un  bâlonnet  aux  pointes 
arrondies,  le  plus  souvent  réuni  en  couples,  d'une  longueur  de 
2  à4  [JL  et  en  général  deux  fois  plus  long  que  large.  Cependant 
celte  forme  varie  dans  de  certaines  limites,  suivant  le  milieu 
nutritif,  l'âge,  etc. 

Il  se  colore  facilement  avec  tous  les  liquides  colorants 
ordinaires,  mais  il  ne  résiste  pas  à  la  méthode  de  Gram. 

La  coloration  des  cils,  par  la  méthode  de  Nicolle-Morax, 
démontre  la  présence  de  cils  vibraliles  longs  et  nombreux  (4-8). 

11  est  anaérobio  facultatif.  Avec  la  méthode  de  Leyal-  Wcijl,  on 
n'obtient  pas  la  réaction  bleue  de  ïindol;  avec  la  méthode  de 
Kitasato,  on  la  voit  apparaître  très  faible. 

i°  Cultures  sur  plaques  de  gélatine.  —  Le  dévelojipement 
en  colonies  distinctes,  à  la  surface  ou  dans  l'épaisseur  des 
plaqués  de  gélatine,  constitue  pour  le  bacille  ictéroïde  un  élément 
diagnostique  d'une  grande  valeur. 

Si  on  maintient  les  cultures  à  la  température  d'environ  20", 


(31)  SUU  LA  FIÈVRE  JAUNIE.  463 

ou  voit  déjà,  après  24  heures,  et  à  un  faible  grossissement,  des 
colonies  piincli formes  ayant  l'aspect  et  les  dimensions  des 
leucocytes  du  sang.  Elles  sont,  en  elfct,  arrondies,  transparentes, 
incolores,  sans  noyau,  et  constituées  par  une  granulation  très 
fine  et  brillante.  Elles  ne lluidifieiit  jamais  la  gélatine. 

Lorsqu'elles  sont  très  nombreuses  et  très  rapprochées,  elles 
cessent  de  croître;  mais  ne  conservent  pas  leur  aspect,  et  le  plus 
souvent,  après  6  ou  7  jours,  elles  commencent  à  devenir  opaques 
et  finissent  par  se  transformer  en  autant  de  points  noirs,  tout  à 
fait  impénétrables  à  la  lumière. 

Si,  au  contraire,  les  colonies  se  développent  en  surface  et  un 
peu  éloignées  les  unes  des  autres,  elles  continuent  à  augmenter 
de  volume  et  deviennent  sphériques,  en  gardant  toujours  leur 
aspect  brillant  et  granuleux. 

Peu  à  peu  commence  presque  toujours  à  apparaître  un  noyau 
plus  ou  moins  foncé,  plus  ou  moins  grand,  central  ou  périphé- 
rique, mais  toujours  entouré  d'un  halo  clair,  d'oià  partent  de 
fines  granulations  qui  s'irradient  vers  la  périphérie,  où  elles 
disparaissent  régulièrement,  en  une  très  délicate  et  élégante 
nuance. 

Arrivée  à  ce  point,  c'est-à-dire  vers  le  5®  jour,  la  colonie 
présente  un  aspect  tellement  caractéristique  que,  une  fois  connu, 
on  ne  peut  l'oublier. 

Observées  à  l'œil  nu,  les  colonies  apparaissent,  à  la  lumière 
directe,  avec  un  aspect  laiteux,  sans  irisation,  et  à  la  lumière 
réfléchie,  d'une  couleur  gris  cire. 

Par  transparence  et  à  cause  de  sa  parfaite  opacité,  on  distingue 
très  bien  et  à  l'œil  nu  le  petit  noyau. 

Souvent,  les  colonies  ne  forment  pas  de  sphères  régulières; 
bien  au  contraire,  elles  sont  déprimées  d'un  côté  oii  se  forme 
une  espèce  de  hile  contenant  le  noyau;  dans  ces  cas,  la  colonie 
prend  un  aspect  réniforme  très  caractéristique. 

Dans  des  cas  exceptionnels,  la  surface  de  la  colonie  n'est  pas 
constituée  par  ces  granulations  fines,  uniformes  et  brillantes  que 
nous  avons  décrites  plus  haut,  mais  elle  prend  une  élégante 
disposition  radiaire et  ondulée  qui,  divergeant  du  centre,  finit 
par  s'effacer  régulièrement  à  la  périphérie  en  une  très  légère  et 
imperceptible  nuance. 

L'aspect  de  ces  colonies  radiolées  atypiques  est  si  difTérente 


464  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (32) 

de  l'aspect  commun  décrit  plus  haut,  qu'il  faut  le  bien  connaître, 
pour  éviter  les  erreurs  de  diagnostic  possibles  et  même  faciles. 

Même  ce  petit  centre  germinatif,  opaque,  auquel  nous 
do  nnons  vulgairement  le  nom  de  noyau  de  la  colonie,  ne  con- 
serve pas  toujours  la  forme  sphérique;  il  prend  très  souvent, 
surtout  lorsque  sa  situation  correspond  à  la  dépression  d'une 
colonie  réniforme,  la  forme  d'une  sphère  située  au  milieu  d'un 
cercle  (telle  que  la  figure  connue  de  la  planète  Saturne),  et 
ressort  d'une  manière  particulière  par  son  aspect  noir.  Il  est 
rare  de  trouver  des  colonies  sans  noyau  ou  ayant  deux  noyaux 
périphériques. 

Mais,  quelle  que  soit  la  forme  prise  par  la  colonie  pendant 
son  développement,  il  est  de  règle  qu'elle  ne  conserve  pas 
longtemps  l'aspect  indiqué. 

A  mesure  qu'elle  vieillit,  c'est-à-dire  à  partir  du  5"  ou  6«  jour, 
l'aspect  brillant  de  sa  granulation  commence  peu  à  peu  à  se 
troubler,  devient  opaque,  lance  des  reflets  noirâtres  et  finit  par 
devenir  tout  à  fait  noir,  gardant  seulement  une  petite  zone  ronde 
et  transparente  au  milieu  de  laquelle  se  dessine  encore  le  petit 
noyau  avec  une  parfaite  netteté. 

Quand  il  s'agit  de  colonies  développées  dans  l'épaisseur  de 
la  gélatine  plutôt  qu'à  sa  surface,  l'opacité  survient  beaucoup 
plus  vite,  et,  observées  à  un  faible  grossissement,  elles  appa- 
raissent comme  de  petites  sphères  de  couleur  noire,  comparables 
à  des  gouttes  d'encre. 

Cette  tendance  spéciale  des  colonies  à  l'opacité  plus  ou  moins 
complète,  constitue  un  autre  élément  important  pour  recon- 
naître sur  gélatine  le  bacille  ictéroïde,  au  milieu  d'autres 
microbes  qui  se  seraient  accidentellement  développés  à  côté  de 
lui. 

Toutefois,  il  faut  remarquer  à  cet  égard  que  les  colonies  qui 
se  développent  dans  la  gélatine  ne  présentent  pas  toujours  le 
type  morphologique  fondamental  ci-dessus  décrit. 

Dans  certaines  plaques  de  gélatine  où,  soit  par  l'effet  de 
la  température,  soit  pour  d'autres  causes,  le  développement  des 
colonies  s'effectuait  fort  tardivement  et  avec  une  certaine  diffi- 
culté, j'ai  vu  assez  fréquemment  ces  dernières  présenter,  dès  le 
commencement,  des  formes  complètement  atypiques,  tant  par 
l'aspect  que  par  la  couleur. 


(33)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  465 

Ces  formes  atypiques  apparaissent  aussi  quelquefois  dans 
certaines  cultures  qui  se  sont  développées  normalement,  ou 
lorsqu'elles  commencent  à  vieillir 
'  Dans  ce  dernier  cas,  après  environ  8-10-20  jours  de  vie,  les 
colonies  commencent  à  éprouver  une  lente  et  graduelle  trans- 
formation, prennent  une  teintef  jaunâtre  ou  brunâtre,  disposent 
leur  surface  par  couches  ou^anneaux  concentriques,  formant  des 
dessins  en  rosette,  en  gazon,  en  losange,  et  laissent  apparaître 
des  noyaux  étoilés,  des  entrelacements  réticulaires  ;  en  nn  mol, 
elles  donnent  lieu  à  une  série  de  formes  tout  à  fait  étranges,  qu'il 
est  impossible  de  décrire  en  détail. 

Ce  pléomorphisme  pourrait  amener  des  confusions  faciles, 
en  particulier  avec  les  nombreuses  variétés  du  coli-bacille.  C'est 
pourquoi  j'ai  cherché  quelques  caractères  différentiels,  suscep- 
tibles d'être  appliqués  rapidement,  et  que  voici  résumés  : 

i°  Le  développement  du  bacille  ictfiroïde  sur  les  plaques  de 
gélatine  doit  s'obtenir  à  une  température  supérieure  à  20°  C; 

2°  Lorsque,  pour  une  cause  quelconque,  le  développement 
régulier  des  colonies  à  la  surface  de  la  gélatine  ne  commence 
pas  à  s'effectuer  après  les  premières  36-48  heures,  on  doit  s'at- 
tendre à  un  développement  atypique  tardif; 

3°  Ce  pléomorphisme  tardif  du  bac.  ictéroïde  se  distingue  du 
pléomorphisme  présenté  par  les  colonies  du  coli-bacille,  en  ce  que 
celui-ci  a  lieu  constamment  et  en  conditions  normales.  J'ai 
suivi,  à  travers  plusieurs  générations  sur  de  la  gélatine,  cinq 
variétés  de  coli-bacille  isolées  de  l'estomac  et  de  l'intestin  de 
sujets  morts  de  fièvre  jaune.  Elles  présentaient,  au  début,  des 
formes  peu  distinctes  les  unes  des  autres;  mais  déjà,  dès  les 
premières  générations,  parurent  dos  colonies  pléomorphes  ettout 
à  fait  dillérentes  des  types  primitifs.  Ces  colonies  nouvelles  furent 
successivement  transportées  sur  d'autres  plaques,  et,  à  chaque 

i.  Je  crois  devoir  remarquer  ici  que  celte  description  morphologique  date  de 
mes  premières  observations.  Mes  études  ultérieures  m'ont  démontré  que  la  vie 
de  laboratoU^e  produit  des  changements,  parfois  très  profonds,  dans  la  physiono- 
mie initiale  des  colonies  développées  sur  plaquus  de  gélatine. 

Des  recherches  ultérieures  permettront  d'établir  ju?(iii'oii  peut  aller  ce  p/éomor- 
phisme  de  faboratoiî'e. 

Actuellement  je  crois  que  la  description  morphologique  que  je  viens  de  donner 
est,  à  la  rigueur,  seulement  applicable  aux  microbes  récemment  isolés  du  malade 
de  fièvre  jaune  ou  de  son  cadavre. 

** 


466 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(34)- 


nouvelle  génération,  il  se  reproduisit  des  (iguros  toujours 
nouvelles  ; 

4°  Un  caractère  invariable,  différentiel  des  colonies  sur  géla- 
tine du  bacille  ictéroïde  de  celles  du  coli-bacilk,  résulte  de  ce  que 
les  premières  sont  toujours  incolores  et  deviennent  peu  à  peu 
opaques,  sans  avoir  jamais  pris  cette  couleur  brunâtre  châtain, 
plus  ou  moins  intense,  qui  caractérise  indistinctement  toutes 
les  colonies  coli-bacillaires,  même  dans  la  première  période  de 
leur  développement. 

Cet  élément  différentiel  servira  naturellement  dans  les  dia- 
gnostics hâlifs,  car  si  l'on  attend  que  les  colonies  du  bacille 
ictéroïde,  poussées  à  la  surface  de  la  gélatine,  aient  atteint  leur 
complet  développement,  en  prenant  cet  aspect  sphérique  ou 
rùiiiforme,  -  à  noyau  incolore  ou  noirâtre  et  fînemeut  granu- 
leux, décrit  plus  haut,  aucune  confusion  n'est  plus  possible 
avec  les  formes  bien  connues  de  cratère,  de  feuille  de  vigne,  de 
m£r  de  glace,  etc.,  présentées  par  les  innombrables  variétés 
du  coli-bacille. 

Du  reste,  nous  verrons  plus  tard  que,  contrairement  à  ce  qui 
s'observe  pour  le  choléra,  pour  la  fièvre  typhoïde  et  plusieurs 
autres  maladies  infectieuses,  la  culture  sur  plaque  de  gélatine 
n'est  pas  le  meilleur  procédé  pour  établir  exactement  la  diagnose 
bactériologique  du  bacille  ictéroïde. 

2o  Cultures  sur  la  gélatine  solidifiée.  —  a)  Les  cultures 
obtenues  par  piqûre  n'offrent  rien  de  vraiment  caractéristique. 
A  la  surface  et  autour  du  trajet  de  la  piqûre,  le  bacille  ictéroïde  se 
développe  lentement,  sous  forme  d'un  petit  disque,  presque 
transparent  comme  une  goutte  de  mucosité,  et  avec  peu  de  ten- 
dance à  s'étendre. 

Quelquefois  le  développement  en  surface  reste  complète- 
ment rudimeutaire  ou  manque  tolalemenl.  Le  trajet  ju-ofond  du 
fil  de  platine  apparaît  au  contraire  nettement,  sous  forme  d'un 
ruban,  constitué  par  de  très  fines  sphères  opaques,  qui  ne  con- 
fiuent  jamais  et  se  présentent  plus  grandes  et  plus  distinctes 
sur  les  bords  et  à  l'extrémité  inférieure  de  la  ligne  de  pi- 
qûre. 

b)  La  culture  en  strie  est  extrêmement  caractéristique,  mais 
dans  certaines  conditions  seulement.  Si  l'ensemencement  est 
copieux,  le  développement  s'elfectue  sur  toute  la  surface,  sous 


(35)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  467 

forme  d'une  fine  couche  plus  ou  moins  irisée,  mais  qui  ne  pré- 
sente rien  de  remarquable. 

Lorsque,  au  contraire,,  l'ensemencement  est  pauvre  on 
microbes,  fait  par  exemple  avec  une  trace  de  sang  ou  un  peu  de 
suc  viscéral  d'un  animal  infecté,  les  colonies  sont  isolées  et 
apparaissent,  après  quelques  jours,  comme  de  petites  perles 
d'aspect  blanc  laiteux,  sans  aucune  irisation.  Dès  que  ces  petites 
perles  ont  atteint  un  certain  degré  d'accroissement,  elles  peuvent 
s'arrêter  et  rester  stationnaires  pour  toujours. 

Mais,  le  plus  souvent,  surtout  si  les  colonies  se  trouvent 
assez  isolées  les  unes  des  autres,  un  phénomène  se  produit 
que  nous  décrirons  plus  en  détail  à  propos  des  cultures  sur 
gélose;  c'est-à-dire  que  les  colonies  continuent  à  se  développer, 
coulant  vers  les  parties  déclives,  et  donnant  lieu  à  la  formation, 
de  plusieurs  traits  sinueux  qui  s'entre-croisent  et  s'unissent  en 
plusieurs  points,  descendant  vers  le  fond  du  tube,  comme  autant 
de  petites  rigoles  de  blanche  cire  brillante. 

Dans  ce  cas,  la  culture  prend  un  aspect  si  particulier  qu'il 
n'est  pas  possible  de  le  décrire. 

Ces  petites  rigoles  d'aspect  cireux,  confluant  vers  le  bas, 
forment  peu  à  peu,  au  fond  du  tube,  un  petit  dépôt  de  substance 
blanche  et  luisante.  Avec  le  temps  il  se  manifeste  en  outre,  sur 
plusieurs  points  du  chemin  parcouru  par  ces  rigoles,  des 
veines  transparentes  qui  contrastent  sing'ulièrement  avec  l'opa- 
cité laiteuse  de  la  masse  fondamentale,  et  font  supposer  que  la 
fine  pellicule  externe  opaque  s'est  fendue  en  quelques  points 
pour  laisser  voir  la  masse  sous-jacente,  d'aspect  de  cire  et  d'une 
transparence  parfaite. 

3°  Cultures  sur  gélose.  —  Contrairement  à  ce  qui  se  vérifie 
pour  la  plupart  des  microbes  pathogènes  connus,  la  culture  sur 
g-élose  représente  pour  le  bacille icléroïde  un  moyen  diagnostique 
de  premier  ordre,  mais  seulement  dans  certaines  conditions, 
que  nous  allons  établir  tout  de  suite. 

Si  avec  l'anse  de  platine  ou  avec  l'extrémité  d'une  pipette 
Pasteur,  contenant  un  peu  de  sang  ou  un  peu  de  suc  splénique 
ou  hépatique,  d'un  cadavre  ou  d'un  homme  chez  qui  il  n'y  a  pas 
eu  d'abondantes  infections  secondaires,  on  pratique  des  ense- 
mencements en  strie  à  la  surface  d'un  tube  de  gélose  solidifiée 
obliquemeut,  et  si  l'on  place  ensuite  ce  tube  dans  l'étuve  à  37"  G, 


468 


ANNAliES  DE  L'INSTITUT  PASTEUll. 


(36) 


on  observe  après  12-24  heures  l'apparition  de  plusieurs  colonies 
disséminées  à  la  surface  du  milieu  nutritif  et  plus  ou  moins 
éloignées  entre  elles,  suivant  la  quantité  ou  le  contenu  micro- 
bien du  matériel  ensemencé. 

Ces  colonies  n'offrent  rien  de  remarquable.  Elles  sont 
arrondies,  d'aspect  grisâtre,  un  peu  irisées,  transparentes,  à 
surface  lisse,  uniforme,  et  à  marges  régulières. 

En  laissant  encore  la  culture  dans  l'étuve,  les  colonies  con- 
tinuent à  croître  quelque  peu  de  la  même  manière,  jusqu'à  ce 
que,  arrivées  à  un  certain  point,  elles  restent  stationnuires 
comme  celles  de  n'importe  quelle  autre  espèce  microbienne. 

Mais  si,  après  s'être  développées,  pendant  12-24  heures  ou 
même  davantage,  dans  l'étuve  à  37°,  on  transporte  ces  cultuies 
à  la  température  ambiante  de  20°-28°,  l'accroissement  successif 
des  colonies  s'effectue  d'une  manière  tellement  différente  de  la 
première  qu'on  est  forcé  de  le  remarquer  tout  de  suite.  En  effet, 
après  les  premières  8-10  heures,  on  observe,  autour  des  colonies 
primitives  développées  dans  l'étuve,  la  formation  d'un  bourrelet, 
qui  se  distingue  immédiatement  par  son  aspect  saillant,  blanc 
opaque,  à  reflets  nacrés,  et  contraste  d'une  manière  très  nette 
avec  la  partie  centrale  qui  reste  toujours  plate,  irisée  et  transpa- 
rente. 

Ce  phénomène  est  si  net  qu'on  peut  l'observer  même  à 
la  lumière  artificielle,  et,  une  fois  connu,  il  laisse  une  impression 
si  bien  définie  que,  pour  distinguer  immédiatement  et  à  l'œil  nu 
une  colonie  du  bacille  ictéroïde,  au  milieu  de  toutes  les  autres  colonies 
microbiennes  décrites  jusqu'à  présent,  il  suffit  d'une  simple  ins- 
pection superficielle. 

En  laissant  toujours  la  culture  à  la  température  ambiante,  le 
bourrelet  nacré  continue  à  se  développer,  gardant  toujours  le 
même  aspect.  11  grossit,  devient  plus  proéminent  et  finit  par 
entourer  la  colonie  centrale  primitive  d'une  sorte  debord  ondulé, 
régulier  et  faisant  fortement  saillie. 

Une  fois  arrivées  à  cette  phase  du  développement,  les  colo- 
nies prennent  un  aspect  vraiment  curieux  qu'on  pourrait  com- 
parer à  un  sceau  de  cire  à  cacheter,  dont  la  partie  centrale, 
déprimée,  transparente,  lisse,  légèrement  irisée  et  parfaitement 
circulaire,  est  représentée  par  la  colonie  qui  s'y  est  développée 
à  la  température  de  l'étuve,  tandis  que  le  tow/re/e^  extérieur,  très 


(37) 


SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE. 


469 


proéminent,  d'une  opacité  brillante  et  nacrée,  et  à  contours  un 
peu  ondulés,  est  formé  par  la  seconde  phase  du  développement 
qui  s'est  effectuée  à  la  température  ambiante. 

Quand  les  colonies  se  développent  très  loin  les  unes  des 
autres,  chacune  d'elles  croît  indépendamment  et  forme  son 
propre  5cmw  distinct  ;  si,  au  contraire,  le  matériel  ensemencé  a 
été  abondant,  et  si  les  colonies  se  développent  à  l'étuve,  bien  rap- 
prochées, les  bourrelets  externes,  développés  tout  de  suite  à  la 
température  ambiante,  finissent  bientôt  par  se  réunir,  et  alors 
l'aspect  de  la  culture  tout  entière  prend  un  caractère  excessi- 
vement curieux.  Il  semble  qu'à  la  surface  de  la  gélose  on  ait 
coulé  une  haute  couche  de  paraffine  opaque  et  qu'ensuite,  avec 
un  petit  sceau  circulaire,  on  ait  pratiqué  autant  d'empreintes 
profondes,  qu'il  y  avait  de  primitives  colonies  transparentes, 
circulaires,  développées  à  l'étuve. 

Les  jours  suivants,  ce  bord  extérieur  de  la  culture  continue 
encore  à  se  développer  si  la  température  ambiante  se  conserve 
favorable  entre  20°-22°,  et,  si  les  colonies  sont  séparées  entre 
elles,  on  observe  la  manifestation  d'un  autre  caractère  biolo- 
gique intéressant. 

Le  bourrelet  nacré,  après  avoir  formé  une  espèce  de  cratère 
autour  de  la  petite  colonie  développée  à  l'étuve,  continue  à 
croître  en  se  dirigeant  vers  les  parties  déclives  du  milieu  nutritif, 
oii  il  tombe  lentement  sous  forme  d'un  petit  ruisselet  de  téré- 
benthine de  Venise. 

Si,  dans  son  parcours,  ce  ruisselet  en  rencontre  d'autres,  ils 
confluent  et  finissent  par  former  une  espèce  de  filet  à  mailles 
irrégulières,  qui  se  dirigent  vers  le  fond,  en  laisg^nt  derrière 
eux  les  empreintes  profondes  des  petites  colonies  développées 
primitivement  à  l'étuve. 

Mais,  arrivées  au  10^  jour,  les  cultures  commencent  à  chan- 
ger complètement  d'aspect. 

Tous  les  bourrelets,  tous  les  ruisselets  qui  coulaient  vers  le 
bas,  en  somme  toute  cette  partie  de  la  culture  qui  s'était  déve- 
loppée à  la  température  ambiante,  prenant  cet  aspect  opaque 
nacré,  déjà  décrit,  et  s'élevanl  fortement  au-dessus  du  niveau 
des  primitives  colonies  développées  à  l'étuve,  commence  peu  à 
peu  à  s'aplatir,  presque  à  se  liquéfier,  à  devenir  transparente 
et,  enfin,  disparaît  presque  entièrement,  en  laissant  seulement  à 


470 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(38) 


sa  place  une  pellicule  très  fine  et  transparente  qui  en  montre  les 
contours  passés  et  en  garde  l'empreinte. 

Tandis  que  celte  étrange  métamorphose  s'opère  dans  la 
partie  de  la  culture  développée  à  la  température  ambiante,  les 
petites  colonies  circulaires  primitives,  développées  à  37", 
deviennent  un  peu  plus  opaques,  mais  restent  invariables  dans 
leur  forme.  Et  comme  les  riches  bourrelets  externes,  aussi  bien 
que  les  ruisselets  qui  en  sont  nés,  se  sont  transformés  en  une 
très  subtile  pellicule  transparente,  l'aspect  final  de  la  culture  est 
comparable  à  un  petit  «  archipel  »,  où  les  îles  émergeantes  à  la 
surface  seraient  représentées  précisément  par  les  mêmes  colonies 
développées  les  premières  24  heures  à  l'étuve  à  37'',  et  la  surface 
de  Veau  par  la  subtile  couche  résiduelle  de  la  partie  développée 
à  la  température  ambiante. 

Comme  il  est  facile  de  remarquer,  on  a  alors  une  figure  com- 
plètement inverse  de  celle  que  nous  avons  décrite  aux  pre- 
miersjours  du  développement. 

En  effet  si,  après  avoir  ensemencé  le  tube  de  gélose,  on  le 
maintient  à  la  température  ambiante  au  lieu  de  celle  de  l'étuve, 
on  voit  se  produire  un  phénomène  opposé  à  celui  qui  vient  d'être 
décrit.  Les  colonies  qui  apparaissent  successivement  à  la  surface 
de  la  gélose  ne  sont  pas  identiques  à  celles  qui  se  développent  à 
l'étuve,  mais  elles  paraissent  autant  de  gouttes  de  lait,  à  surface 
luisante,  et  très  relevées.  Si  la  culture  est  toujours  maintenue  à 
la  même  température,  ces  gouttes  finissent  par  couler  dans  les 
parties  déclives,  et  par  se  réunir  sans  présenter  rien  de  caracté- 
ristique. Inversement,  si,  dès  que  lapelitegoulte  d'aspect  laiteux 
se  manifeste,  on  porte  la  culture  à  l'étuve,  elle  apparaît  immédia- 
tement entourée  d'un  nouveau  bourrelet,  qui,  au  contraire  de  celui 
que  nous  avons  décrit  comme  se  développant  à  basse  température, 
est  plat,  transparent  et  irisé,  de  sorte  que  la  colonie,  au  lieu  de 
présenter  comme  dans  le  premier  cas  la  forme  d'un  cratère  ou 
d'un  sceau  de  cire  à  cacheter,  présente  celle  d'un  bouton  à  noyau 
central  proéminent  sur  la  zone  périphérique. 

Il  est  superflu  de  répéter  que,  pour  la  vérification  de  ces 
détails  morphologiques,  il  faut  toujours  employer  la  gélose 
solidifiée  obliquement  en  tubes,  et  semer  le  matériel  en  petite 
quantité,  de  manière  à  obtenir  le  développement  des  colonies  le 
plus  loin  possible  les  unes  des  autres. 


(39)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  471 

L'ensemencement  d'un  matériel  abondant,  en  déterminant 
eneflet  le  développement  de  beaucoup  de  colonies  qui  confluent 
rapidement,  empêche  l'apparition  ultérieure  du  bourrelet  carac- 
téristique. Néanmoins,  on  observe  parfois  cette  apparitionmême 
autour  des  cultures  confluentes,  sous  l'aspect  d'un  fin  ruban 
brillant  et  opaque  qui  en  suit  et  délimite  les  contours  extérieurs, 
à  la  surface  du  milieu  nutritif. 

Comme  on  le  comprend  facilement,  ces  caractères  morpholo- 
giques présentés  par  le  bacille  iclérioide  sont  entièrement  origi- 
naux, et  ils  peuvent  être  utilisés  dans  la  pratique  comme  moyen 
rapkle  et  sûr  pour  sa  diagnose  bactériologique. 

Dans  ce  but,  on  doit  recommander  avant  tout  la  dilution  la 
plus  complète  du  matériel  d'ensemencement,  que  celui-ci  soit 
pur  ou  infecté  par  la  présence  de  germes  de  différente  nature. 

Après  avoir  exécuté  la  dilution  dans  un  tube  de  bouillon 
stérile,  on  pratiquera  l'ensemencement  du  matériel,  en  passant 
successivement  l'anse  même  de  platine  à  la  surface  de  plusieurs 
tubes  de  gélose,  ainsi  que  l'on  fait  couramment  pour  le  diagnostic 
bactériologique  delà  diphtérie  \ 

Le  diagnostic  bactériologique  de  la  fièvre  jaune  peut  donc 
être  établi  en  24-25  heures  au  plus  et  sans  microscope.  Il  suffit 
de  constater  l'apparition  du  bourrelet  caractéristique. 

Le  seul  inconvénient  qu'elle  ofïre  au  point  de  vue  pratique, 
c'est  qu'on  n'est  pas  sûr  d'obtenir  dans  tous  les  cas,  du  malade 
ou  du  cadavre,  un  matériel  qui  contienne  le  microbe  spécifique. 

4"  Cultures  sur  le  sérum  solidifié.  — Ce  milieu  nutritif  est  peu 
propice  au  développement  du  b.  ictéroïde.  L'ensemencement 
effectué  avec  une  anse  chargée  d'une  culture  en  bouillon,  donae 

i.  Dans  mes  recherches  ultérieures,  je  me  suis  aperçu  que  lorsque  les  culturts 
ont  passé  pendant  plusieurs  mois  à  travers  des  animaux,  une  partie  des  colonies 
qui  se  développent  sur  la  gélose  ne  peut  plus  former  son  bourrelet  nacré  carac- 
téristique. 

Dans  ce  cas,  c'est  seulement  un  petit  nombre  d'entre  elles  qui  présente  l'aspect 
décrit  plus  haut. 

Afin  de  maintenir  autant  que  possible  aux  colonies  ictéroïdes  le  caractère 
primitif  qu'on  observa  toujours  lorsqu'on  les  isole  des  malades  ou  des  cadavres, 
j'ai  l'habitude  de  cultiver,  et  d'employer  toujours  dans  les  passages  successifs,  les 
colonies  qui  se  manifestent  avec  leur  aspect  typique  complet.  Ceci  confirme 
toujours  davantage  l'extraordinaire  tendance  au  pléomorphisme,  manifestée  par 
le  bacille  ictéroïde  sur  fous  les  milieux  nutritifs  artificiels. 

Ea  outre,  ce  plùomorphisme  indique  qu'on  ne  peut  pas  encore  considérer 
comme  définitivement  achevée  l'étude  morphologique  du  microbe  de  la  fièvre 
jaune. 


472  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (40) 

lieu  à  la  production  d'une  petite  couche  luisante,  très  transpa- 
rente et  à  peine  visible.  L'accroissement  est  rapide,  mais  comme 
il  s'arrête  après  24  heures,  la  culture  qui  en  résulte  est  très  mes- 
quine. 

Quand  on  fait  l'ensemencement  avec  un  matériel  peu  abon- 
dant, les  colonies  qui  se  développent  isolément  apparaissent 
comme  autant  de  gouttelettes  de  rosée,  semi-transparentes  et  à 
peine  perceptibles. 

Les  préparations  colorées  des  microbes  développés  sur 
sérum  confirment  la  mauvaise  réputation  de  ce  milieu  nutritif. 
En  effet  on  y  observe  des  formes  plus  petites  qu'à  l'ordinaire, 
arrondies  et  semblables  aux  microcoques  isolés  ou  accouplés. 

o°  Cultures  sur  pommes  de  terre.  —  La  pomme  de  terre  ne  se 
.prête  pas  non  plus  bien  à  la  culture  du  bac.  ictéroïde.  Celui-ci  se 
développe  en  surface,  sous  forme  d'une  fine  pellicule  transpa- 
rente, glacée,  complètement  invisible  et  qui  reste  bientôt  sta- 
tionnaire  et  inaltérée  pendant  plusieurs  mois,  sans  jamais  devenir 
foncée,  comme  cela  arrive  dans  la  culture  classique  du  bacille 
typhique. 

6°  Cultures  en  bouillon  de  viande.  —  Le  bouillon  simple  de 
Lof  fier  n!est  pas  un  des  meilleurs  milieux  nutritifs  pour  le  microbe 
de  la  fièvre  jaune,  surtout  quand  il  est  récemment  isolé  du 
cadavre,  ou  provient  d'une  vieille  culture  sur  gélose.  Dans  les 
deux  cas,  les  cultures  sont  toujours  peu  abondantes  et  mon- 
irent,  même  après  24  heures,  des  formes  d'involution,  repré- 
sentéespar  des  renflements  terminant  en  forme  de  massues.  C'est 
ce  qui  se  passe  aussi,  comme  on  sait,  avec  le  vibrion  cholérique. 

Lorsque  le  bac.  ictéroïde  s'est  définitivement  habitué  à  vivre 
sur  des  milieux  nutritifs  artificiels,  la  culture  en  bouillon  s'ob- 
tient régulièrement  et  elle  se  traduit  par  un  aspect  trouble,  bien 
appréciable,  sans  pellicules  ni  dépôts  floconneux.  Elle  ne  se 
fait  pas  bien  au-dessous  de  14°-16°  C. 

Les  microbes  se  multiplient  dès  le  début  sous  une  forme 
régulière  et  un  peu  plus  longue  que  sur  gélose;  mais,  après  5  ou 
G  jours,  ils  commencent  à  présenter  des  formes  d'involution. 
Les  cellules  s'allongent,  s'enflent  aux  pôles,  présentent  des  nodo- 
sités, des  fragmentations,  des  dégénérations  vacuolaires,  etc., 
jusqu'à  ce  que,  vers  le  8"  jour,  on  n'y  trouve  plus  que  des 
figures  bizarres,  absolument  méconnaissables. 


Annales  de  l  Institut  Pasteur 


i>L.  XI 


BACILLUS  ICTEROÏDES 


13  14  15  16 

BACILLUS  COLI  CÛMMUNIS 


ABC 


I 


(41)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  473 

7°  Cultures  dans  le  lait.  —  Le  développement  du  bac.  ictérotde 
s'obtient  facilement  dans  le  lait,  sans  qu'il  se  produise,  même 
après  plusieurs  semaines,  de  coagulation  de  la  caséine.  Toute- 
fois ce  fait,  comme  nous  verrons  plus  loin,  ne  signifie  pas  que  le 
microbe  de  la  fièvre  jaune  soit  incapable  d'attaquer  le  sucre  de 
lait  et  de  produire  de  l'acide  lactique. 

8°  Cultures  en  BomLLON  de  viande  avec  lactose  a  2  0/0  et 
CaCO\  —  C'est  le  meilleur  milieu  nutritif  liquide  pour  le  bac. 
ictéroïde,  qui  s'y  développe  rapidement  et  en  abondance,  sans 
cependant  y  déterminer  ni  pellicules,  ni  dépôts  floconneux,  ni 
aucune  fermentation  apparente  du  sucre. 

Cultures  en  bouillon  de  viande  avec  glucose  a  2  0/0.  —  On 
obtient  dans  ce  milieu  une  culture  assez  parfaite,  mais  il  se  fait 
en  même  temps  une  fermentation  active  de  la  glucose  avec  une 
abondante  production  de  gaz. 

10°  Cultures  en  bouillon  de  viande  avec  saccharose  a  2  0/0.  — 
Culture  abondante,  sans  fermentation  visible  du  sucre.  L'addi- 
tion de  craie  amène  un  commencement  de  fermentation. 

11°  Cultures  sur  gélose  au  tournesol.  —  Dans  ce  milieu,  le 
bac.  ictéroïde  se  développe  comme  sur  de  la  gélose  ordinaire, 
seulement,  à  partir  du  2«  ou  3**  jour,  la  couleur  bleue  du  milieu 
commence  peu  à  peu  à  tourner  au  rouge.  Cela  témoigne  que  le 
bac.  ictéroïde,  qui  ne  fait  pas  fermenter  les  bouillons  lactosés, 
attaque  cependant  légèrement  le  sucre  de  lait. 

12°  Cultures  sur  gélatine  de  pommes  de  terre.  —  Acidité  natu- 
relle. Aucun  développement,  qu'on  ajoute  ou  non  de  l'iodure  de 
potassium. 

13°  Cultures  sur  gélose  Elsner.  —  Acidité  naturelle  avec  du 
bouillon  de  pommes  de  terre,  sulfate  de  quinine  à  1  0/0  et  acétate 
de  barium  à  0,25  0/0.  Développement  très  lent  et  limité,  à  partir 
de  24  heures. 

14°  Cultures  dans  le  bouillon  Parietti.  —  Le  bac.  ictéroïde 
peut  se  développer  dans  le  bouillon  de  viande,  en  tolérant  j  usqu'à 
9  gouttes  (par  10  c.  c.  de  bouillon)  du  mélange  acide  Parietti 
(eau  100,  ac.  phénique  5,  ac.  chlorhydrique  4). 

lî)°  Cultures  dans  le  liquide  de  Pasteur.  —  Eau  100,  sucre 
candi  10,  tartrale  d'ammoniaque  0,50,  phosphate  de  potasse  0,10. 
Développement  peu  abondant.  Les  microbes  y  conservent 
cependant  leurs  caractères  morphologiques. 


474  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (42) 

16"^  Cultures  dans  l'infusion  de  foin.  —  Développement 
presque  imperceptible.  Les  microbes  s'y  multiplient  très  peu,  en 
présentant  des  formes  atypiques. 

V 

PATHOLOGIE  COMPARÉE  DE  l'iNFECTION 

Le  microbe  spécifique  de  la  fièvre  jaune  est  pathogène  pour 
la  plupart  des  animaux  domestiques. 

Comme  matériel  d'inoculation,  dans  toutes  mes  expériences, 
j'ai  injecté  les  cultures  de  24  heures  dans  du  bouillon  contenant 
de  la  lactose  à  2  0/0  et  du  carbonate  do  chaux.  Dans  ce  bouillon 
le  développement  du  bac.  ictéroïde  est  beaucoup  plus  rapide  et 
plus  abondant  que  dans  le  bouillon  simple.  L'addition  du  car- 
bonate calcique  sert  à  maintenir  le  milieu  neutre  et  à  révéler 
immédiatement  la  présence  de  contaminations  microbiennespos- 
sibles,  dues  surtout  au  colibacille,  au  staphylocoque  et  au  strepto- 
coque. 

En  effet,  dans  les  bouillons  lactosés,  les  premiers  manifestent 
immédiatement  une  fermentation  active.  Les  streptocoques  qui, 
isolés,  ne  donnent  pas  non  plus  de  fermentation  en  donnent  une 
assez  active  en  présence  du  bac.  ictéroïde. 

La  pathologie  comparée  du  bac.  ictéroïde  se  trouve  résumée 
dans  l'exposé  succinct  des  expériences  suivantes. 

A.  L'infection  amarile  chez  les  souris  (mus  musculus  albinus).  — 
Ces  petits  animaux  sont  extrêmement  sensibles  à  l'action  de 
doses  très  petites  du  virus  ictéroïde.  Quelques  goultes  injectées 
sous  la  peau  les  tuent  régulièrement,  après  une  maladie  de 
3-5  jours. 

Les  symptômes  présentés  durant  cette  période  n'ont  rien  de 
caractéristique  :  24  heures  après  l'injection,  l'animal  commence 
à  perdre  son  habituelle  vivacité,  devient  triste  et  se  relire  dans 
un  coin  de  sa  cage;  il  présente  ensuite  une  sécrétion  catarrhale 
des  paupières,  ferme  les  yeux,  se  refroidit  et  meurt. 

Le  tableau  anatomo-pathologique  est  le  suivant  :  le  foie  pré- 
sente des  taches  blanchâtres  tout  à  fait  semblables  aux  taches 
anémiques  bien  connues  de  Hanoi.  En  rapport  avec  ces  taches, 
les  cellules  hépatiques,  examinées  à  l'état  frais,  montrent  une 
dégénérescence  granulaire  intense  ;  la  rate  est  énormément 


(43)  SUR  LA  FlEVIll^  JAUNE.  475 

tuméfiée  et  hémorragique,  et  atteint  parfois  3-4  fois  le  volume 
normal;  les  reins  se  montrent  aussi  très  congestionnés  et  avec 
l'aspect  de  la  glomérulo-néphrite. 

Les  cultures  démontrent  la  présence  de  quantités  innom- 
brables de  microbes,  aussi  bien  dans  le  sang  que  dans  les 
organes.  On  peut  les  observer  en  quantité  dans  le  sang  et  dans 
la  rate,  même  à  un  simple  examen  microscopique  direct,  après 
une  coloration  préalable  quelconque. 

Il  s'agit  donc  d'une  véritable  infection  seplicémique,  qui  se 
manifeste  après  S  jours  de  maladie. 

Les  cultures  des  cavités  séreuses  montrent  un  nombre  de 
microbes  parfois  très  insignifiant,  el  en  tout  cas  bien  inférieur  à 
celui  qu'on  trouve  dans  le  sang  ou  dans  le  parenchyme  des 
organes. 

B.  L'infection  amarile  chez  les  cobayes  —  Le  cobaye  est  un 
animal  assez  sensible  au  bacille  ictéroïde. 

L'infection  peut  s'obtenir  indifféremment  par  voie  sous- 
cutanée,  péritonéale,  intraveineuse  ou  intratrachéale. 

La  durée  de  la  maladie  ainsi  que  le  résultat  anatomique  et 
bactériologique  varient  suivant  la  voie  par  laquelle  l'infection 
se  produit. 

1°  Infection  sous-cutanée.  —  La  dose  mortelle  minima  ne  peut 
se  fixer.  J'emploie  ordinairement  la  dose  de  0.5  cm.  c.  d'un 
bouillon-culture  de  24  heures,  mais  les  résultats  ne  varient 
guère  qu'on  emploie  5  cm.  c.  ou  0,1  cm.  c. 

La  fièvre,  jaune  expérimentale  des  cobayes  est  une  maladie 
cyclique.,  qui  ne  peut  être  influencée,  généralement,  par  la  dose  du 
virus  inoculé. 

Cette  maladie  dure  en  moyenne  de  5  à  8  jours,  mais  la  plu- 
part des  décès  arrivent  au  plus  tard  le  T'' jour  de  maladie.  Par 
exception,  cependant,  les  cobayes  peuvent  mourir  après  les 
premières  48  heures  ou  seulement  après  15,  20  et  30  jours. 
Mais,  comme  j'ai  déjà  dit,  cela  ne  dépend  pas  de  la  quantité  de 
la  culture  inoculée,  mais  bien  des  conditions  spéciales  de  résis- 
tance de  l'animal;  car,  dans  les  nombreuses  séries  de  recherches 
effectuées  dans  le  but  de  résoudre  définitivement  ce  point 
controversé,  j'ai  vu  mourir  au  6"  ou  7«  jour,  et  môme  avant,  des 
cobayes  inoculés  avec  0,1,  0,2,  1,0  cm.  c,  etc.,  et  survivre 
jusqu'aul4«oul6'^jourdes  cobayes  inoculés  avec  0,5,  et2,0cm.  c. 


476  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (44} 

Les  phénomènes  qu'on  relève  durant  la  maladie  sont  la 
fièvre  et  l'amaigrissement. 

En  effet,  24  heures  après  rinjection  du  virus,  la  température 
rectale  du  cohaye,  qui  est  normalement  de  38''-39«  G.,  monte 
à  39°, 6,-40", 8,  et  on  observe  une  diminution  du  poids  de 
20-30  grammes  et  plus.  Les  jours  suivants,  la  température 
monte  jusqu'cà  410-41°, 5  ;  le  poids  continue  à  diminuer  irrégu- 
lièrement, mais  presque  sans  interruption  jusqu'à  la  mort  qui 
a  lieu  habituellement,  comme  je  l'ai  déjà  dit,  entre  le  3"  et  le 
8"  jour,  précédée  de  quelque  décharge  diarrhéique. 

Le  résultat  anatomique  est  le  suivant  :  le  point  d'injection 
présente  parfois  un  œdème  hémorragique  ou  une  vaste  infil- 
tration d'aspect  légèrement  purulent;  les  ganglions  lymphaliques 
axillaires  sont  augmentés  de  volume  et  extraordinairement 
cong'estionnés;  à  l'ouverture  de  la  cavité  tlioraciqiie,  les  poumons 
se  présentent  en  conditions  normales,  parfois  parsemés  de 
petites  taches  ecchymotiques,  et,  dans  les  cas  de  très  longue 
durée,  les  cavités  pleurales  et  le  péricarde  se  trouvent  remplis 
d'un  exsudât  citrin  ou  hémorragique.  Le  muscle  cardiaque  est 
normal;  sous  le  sternum,  la  glande  thymus,  surtout  dans  les  cas 
de  très  longue  durée,  apparaît  fortement  hypertrophiée,  d'aspect 
pâle,  presque  blanc  jaunâtre,  purulent. 

A  l'ouverture  de  la  cavité  abdominale,  le  péritoine  apparaît 
presque  toujours  un  peu  congestionné,  mais,  seulement  dans 
les  cas  un  peu  chroniques,  on  y  rencontre  une  petite  quantité 
d'exsudat,  d'ordinaire  dense  et  parfois  si  riche  en  éléments 
lymphoïdes,  qu'il  a  l'aspect  d'un  liquide  lactescent;  le  foie 
est  toujours  congestionné,  mais  d'aspect  normal.  Dans  les 
cas  chroniques  seulement,  c'est-à-dire  lorsque  l'animal  vient  à 
mourir  après  plusieurs  jours,  le  foie  se  présente  évidemment 
dég'énéré,  gris  pâle  et  avec  l'aspect  noix  muscade.  Dans  un 
cobaye  mort  après  deux  mois  et  demi,  à  la  suite  d'une  seconde 
injection  de  virus,  25  grammes  de  substance  hépatique  don- 
nèrent 1  gr.  3  de  substance  grasse.  Néanmoins,  la  dégénéres- 
cence graisseuse  des  cellules  hépatiques  n'atteint  jamais  chez  le 
cobaye  cet  aspect  que  nous  avons  décrit  chez  l'homme  et  que 
nous  retrouverons  plus  loin  chez  d'autres  d'animaux. 

Chez  les  cobayes,  la  cellule  hépatique  est  très  résislanlc  à 
l'action  du  poison  ictérique,  lequel  produit  au  plus  un  trouble 


(4fî)  SUli  LA  FIÈVaE  JAUNE.  477 

granuleux  du  protoplasme  et  des  phénomènes  de  nécrose  cellu- 
laire, très  rarement  suivis  d'un  processus  se  terminant  par  une 
dégénérescence  adipeuse. 

L'hypertrophie  de  la  rate  constitue  le  fait  constant  et  le  plus 
caractéristique  de  l'infection  amarile  chez  les  cobayes,  Elle  est 
toujours  très  prononcée  :  la  rate  atteint  parfois  4-5  fois  le 
volume  normal.  Dans  ce  cas,  l'organe  est  rouge  brunâtre,  peu 
résistant,  très  riche  en  pulpe  et  facilement  friable. 

Le  degré  de  cette  hypertrophie  dépend  surtout  de  la  durée 
de  la  maladie.  Dans  les  cas  exceptionnels  d'une  durée  de  3  ou 
4  jours,  la  tuméfaction  splénique  est  peu  prononcée;  dans  ceux 
qui  dépassent  le  terme  ordinaire  extrême  de  8  jours,  elle  est 
toujours  plus  marquée,  et  parfois  extraordinaire. 

Si  la  maladie  a  une  longue  durée  (cas  chroniques),  la  rate 
apparaît  plus  pâle  que  d'habitude  :  le  processus  inflammatoire 
finit  par  donner  lieu  aux  altérations  persistantes  bien  connues, 
représentées  par  l'hyperplasie  de  la  pulpe,  des  trabécules, 
des  parois  vasculaires,  etc. 

Après  la  rate,  l'organe  qui  appelle  le  plus  fréquemment 
l'attention  chez  les  cobayes,  c'est  le  rein.  Le  tissu  rénal  du 
cobaye  ne  réagit  pas  contre  le  poison  amaril  avec  la  même 
intensité  que  celui  de  l'homme  ou  d'autres  animaux.  Cepen- 
dant, dans  les  cas  aigus  comme  dans  les  chroniques,  cet 
organe  se  trouve  toujours  un  peu  altéré  chez  les  cobayes. 

Dans  les  cas  aigus,  il  s'agit  surtout  de  processus  congestifs  ; 
dans  les  cas  chroniques,  on  a  évidemment  affaire  à  une  altération 
glomérulaire,  reconnaissable  même  à  l'œil  nu. 

En  ce  qui  regarde  l'urine,  la  recherche  de  l'albumine  ne 
donne  pas  chez  les  cobayes  des  résultats  dignes  d'attention. 
Rarement,  j'ai  pu  en  démontrer  la  présence,  en  employant  la 
preuve  de  l'anneau,  dans  des  cas  qui  avaient  duré  16-20  jours. 
Une  seule  fois,  j'ai  pu  la  révéler  en  très  petites  traces  dans 
l'urine  d'un  cobaye  mort  après  6  jours  de  maladie. 

Quant  à  Vappareil  digestif  àa  cobaye,  contrairement  à  tout  ce 
que  j'ai  pu  établir  pour  le  poison  typhique  et  à  l'opposé  de  tout 
ce  qui  se  vérifie  chez  l'homme  et  chez  le  chien,  il  paraît  très  résis- 
tant à  l'action  du  poison  amaril.  En  effet,  dans  la  plupart  des 
autopsies  pratiquées  sur  des  animaux  morts  par  infection  sous- 
cutanée  (et  qui  s'élèvent  déjà  à  plusieurs  milliers),  j'ai  rencontré 


478  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (46>» 

le  tube  intestinal  presque  tout  à  fait  normal,  sauf  une  légère 
distension  ou  un  état  congestif  général,  plus  ou  moins  marqué, 
et  qui  est  commun  à  toutes  les  infections  expérimentales.  Seu- 
lement dans  quelques  cas,  très  aigus  (mort  survenue  après 
36-48  heures),  j'ai  pu  observer  dans  le  tube  digestif  tous  les 
signes  d'une  gastroentérite  aiguë,  de  larges  portions  de  l'in- 
testin grêle  se  trouvant  remplies  de  sang. 

Mais  ce  qui  représente  le  fait  le  plus  saillant  de  l'infection 
amarile  expérimentale  chez  les  cobayes,  c'est  moins  le  tableau 
des  altérations  morbides,  que  le  résultat  bactériologique. 

En  effet,  quiconque  considère  à  priori  la  longue  marche 
cyclique  de  cette  infection  chez  les  cobayes,  se  trouve  plus  porté 
à  considérer  le  processus  morbide  comme  une  intoxication  que 
comme  une  infection  commune. 

Néanmoins  les  cultures,  faites  avec  le  sang  et  les  viscères 
des  cobayes  qui  meurent  après  la  période  habituelle  de  G-8  jours, 
démontrent  une  abondance  extraordinaire  de  microbes  répandus 
dans  tout  l'organisme,  surtout  dans  la  rate.  Les  cobayes  meurent 
donc  d'infection  à  forme  septicémique. 

A  mesure  que  la  mort  s'éloigne  du  terme  ordinaire  indiqué 
plus  haut,  les  microbes  trouvés  à  l'autopsie  deviennent  moins 
abondants. 

Ils  commencent  à  diminuer,  puis  à  disparaître,  d'abord  du 
sang  circulant,  où  ils  sont  toujours  moins  abondants  même 
dans  les  formes  aiguës,  ensuite  des  reins  et  enfin  du  foie. 

La  rate  est  l'organe  oii  l'on  trouve  toujours  des  microbes, 
même  après  une  longue  maladie.  Seulement,  dans  quelques  cas 
d'une  durée  exceptionnelle  (40-50  jours),  l  animal  peut  mourir 
d'intoxication  et  de  cachexie,  et  le  cadavre  se  présenter  stérile. 

Après  avoir  établi  le  fait  assez  curieux  d'une  septicémie  qui 
tue  les  animaux  après  une  maladie  fébrile  de  7  jours,  il  restait 
à  étudier  la  façon  de  se  comporter  des  microbes  inoculés  dans 
l'organisme  pendant  cette  période  cyclique. 

Dans  ce  but,  j'ai  inoculé,  en  même  temps,  plusieurs  séries  de 
cobayes,  que  je  sacrifiais  de  12  en  12  heures,  en  pratiquant  des 
cultures  comparatives  du  sang  et  dos  viscères,  jusqu'au  moment 
où  la  période  cyclique  terminée,  ils  commençaient  à  succomber 
.spontanément. 

'  De  cette  façon,  j'ai  pu  vérifier  l'ordre  suivant  de  faits  :  après 


(47;  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNIC.  479 

12  heures,  les  microbes  inoculés  sous  la  peau  apparaissent  déjà 
dans  la  raie  d'une  façon  constante;  ce  n'est  qu'en  cultivant  de 
grandes  quantités  de  sang  dans  des  milieux  liquides  qu'on  peut 
obtenir  alors  des  cultures  positives. 

Après  24  heures,  on  obtient  des  cultures  positives  même  avec 
le  foie. 

Du  2«  au  5«  jour  inclusivement,  sauf  des  exceptions,  les  cul- 
tures restent  complètement  stériles,  ou  montrent  la  présence  de 
quelques  rares  microbes  et  seulement  dans  la  rate.  Au  6**  jour,  il 
se  fait  une  brusque  invasion  générale  des  microbes  dans  le 
sang-  et  les  organes,  ayant  toujours  son  siège  principal  dans  la 
rate,  de  telle  sorte  qu'au  7''  jour,  c'est-à-dire  lorsque  la  mort 
arrive  spontanément,  la  multiplication  générale  et  abondante 
des  microbes  prend  le  type  d'une  véritable  septicémie. 

Celte  façon  de  se  comporter  des  microbes  icléroïdes,  dans 
l'organisme  des  cobayes  pendant  la  maladie  que  nous  avons 
décrite,  mérite  de  fixer  toute  notre  attention,  non  seulement 
parce  que,  comme  nous  verrons  plus  loin,  le  même  fait  se 
répèle  aussi  chez  les  lapins  et  les  singes,  mais  parce  que  ce  type 
infeclieux,  expérimental,  présente  beaucoup  d'analogies  avec 
celui  qui  se  vérifie  spontanément  chez  l'homme, 

Un  dernier  fait  curieux  de  l'infection  sous-cutanée  chez  les 
cobayes,  c'est  l'absence  complète  ou  l'extrême  rareté  des  micro- 
bes dans  les  cavités  séreuses. 

En  effet,  même  dans  les  cas  de  développement  très  rapide, 
les  cavités  pleurales  et  périlonéales  restent  le  plus  souvent 
stériles  ou  donnent  lieu  à  de  rares  colonies,  l'examen  microsco- 
pique du  liquide  péritoncal  montre  parfois  la  présence  de  grands 
phagocytes  remplis  de  microbes,  sans  que  ceux-ci  puissent  se 
rencontrer  à  l'étal  libre. 

Gela  contraste  singulièrement  avec  le  résultat  de  la  plupart 
des  infections  expérimentales,  surtout  de  celles  qui  sont  dues  au 
colibacille  ou  au  bacille  Lypkiqiie,  lesquels,  comme  on  le  sait,  quel 
qu'en  soil  le  mode  de  pénétration  dans  l'organisme,  trouvent 
toujours,  surtout  dans  la  cavité  péritonéale,  un  milieu  élective- 
ment  favorable  à  leur  localisation  et  à  leur  multiplication. 

2°  Infection  péritonéale.  —  Ce  mode  d'infection  chez  les 
cobayes  no  présente  d'intérêt  qu'on  tant  qu'il  établit  un  fait  que 
nous  utiliserons  bientôt,  et  qui  est  en  rapport  avec  tout  ce  que 


480 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(48) 


nous  venons  de  dire  relativement  aux  localisations  séreuses  du 
bacille  ictéroïde,  et  avec  ce  que  nous  avons  signalé  à  propos  de 
l'infection  chez  les  souris  blanches. 

En  ce  qui  regarde  la  durée  de  la  maladie,  la  voie  périto- 
néale  l'abrège  un  peu.  Le  plus  souvent  les  cobayes  meurent  en 
4  jours,  présentant  un  amaigrissement  considérable  et  un  abon- 
dant exsudât  séro-fibrineux  du  péritoine.  Pour  tout  le  reste,  le 
résultat  anatomo-pathologique  est  identique  à  celui  qu'on  trouve 
chez  les  cobayes  tués  par  infection  sous-cutanée. 

Par  exception  et  indépendamment  de  la  dose  du  virus  (qui 
fut  une  fois  de  10  c.  c.  !),  la  mort  peut  arriver  à  la  fin  du  terme 
ordinaire,  c'est-à-dire  6-7  jours. 

En  ce  cas,  l'exsudation  périlonéale  est  d'ordinaire  hémorra- 
gique et  les  lésions  des  viscères  sont  beaucoup  plus  accentuées; 
le  thymus  est  extraordins-irement  hypertrophié,  la  rate  est  très 
volumineuse,  les  reins  sont  euQammés  et  Vurine  peut  présenter 
de  l'albumine,  des  corpuscules  gras  et  même  des  spermato- 
zoïdes. 

L'infection  est  toujours  générale  et  à  type  septicémique 
comme  dans  tous  les  autres  cas,  mais  le  point  intéressant  est 
que  la  sécrétion  péritonéale,  quelle  qu'en  soit  la  nature, 
présente  une  quantité  très  faible  de  microbes,  nullement  en 
rapport  avec  leur  nombre  si  abondant  dans  tout  le  reste  de  Tor- 
ganisme. 

En  outre,  l'examen  microscopique  de  la  sécrétion  péritonéale 
démontre  bien  rarement  la  présence  de  bacilles  libres  :  ils  se 
trouvent  tous  généralement  dans  l'intérieur  des  leucocytes 
polynucléaires. 

Cela  nous  amène  à  établir  que  le  bacille  ictéroïde,  même  dans  les 
cas  où,  après  avoir  vaincu  la  résistance  naturelle  de  l'organisme,  il 
produit  une  infection  générale,  a  toujours  de  la  peine  à  vivre  et  à  se 
multiplier  dans  les  grandes  cavités  séreuses. 

3°  Infection  intraveineuse.  —  L'injection  du  virus  dans  les 
veines,  de  même  que  l'infection  périlonéale,  abrège  parfois  la 
durée  de  la  maladie.  Quant  aux  lésions  anatomiques  et  à  l'action 
des  microbes  dans  l'organisme,  le  résultat  en  est  identique  à 
celui  qu'on  obtient  au  moyen  des  injections  sous-cutanées. 

4o  Infection  par  les  voies  respiratoires.  —  Ce  mode  de  conta- 
gion offre,  même  au  point  de  vue  pratique,  un  certain  intérêt, 


Annales  de  l  Instiïuï  Pastiîur 


Vl.  Xll 


I- 


(49)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUN15.  m 

puisque,  comme  ou  le  sait,  il  reste  encore  à  établir  quelle  est  en 
réalité  la  voie  de  pénétration  du  virus  dans  l'organisme  humain. 

Je  produis  rinfoction  en  injectant  difectement  dans  la  tra- 
chée, après  la  trachéotomie,  une  goutte  de  bouillon-culture  do 
24  heures. 

La  mort  de  l'animal  survient,  règle  générale,  au  bout  de  16  à 
48  heures.  Dans  les  cas  les  plus  rapides,  on  trouve  à  l'autopsie 
une  pneumonie  lobulaire  bilatérale,  avec  congestion  intense  de 
la  plus  grande  partie  du  poumon,  et  exsudât  séreux  ou  légère- 
ment hémorragique  dans  la  plèvre.  Le  péritoine  conlient  d'ordi- 
naire un  peu  de  sécrétion  citrine,  le  foie  et  la  rate  sont  conges- 
tionnés, les  intestins  sont  diarrhéiques  et  présentent  une  entérite 
desquamative. 

Le  recherche  bactériologique  est  négative  le  plus  souvent. 
Rarement,  on  trouve  quelques  microbes  dans  l'exsudat  pleural 
et  dans  la  rate. 

Lorsque  les  cobayes  meurent  après  deux  jours,  le  résultat 
aiiatomique  est  absolument  négatif  :  il  n'y  a  pas  trace  de  processus 
inûammatoires  dans  les  poumons;  on  ne  trouve  même  pas  la 
moindre  altération  dans  les  viscères;  même  la  raie  garde  son 
aspect  normal. 

L'examen  bactériologique  démontre  seulement  la  présence 
de  petites  quantités  de  microbes  dans  les  poumons  en  apparence 
sains  et,  comme  toujours,  dans  la  rate. 

Donc,  dans  les  cas  d'infection  chez  les  cobayes  par  la  voie 
respiratoire,  le  processus  morbide  a  moins  le  type  ordinaire  d'une 
infection  générale,  que  celui  d'une  véritable  intoxication. 

On  ne  peut  laisser  passer  inaperçues  les  analogies  qui  lient 
étroitement  ce  résultat  à  ceux  qu'on  obtient  souvent  dans  la 
fièvre  jaune  humaine,  lorsqu'on  trouve  le  cadavre  absolument 
stérile  ou  simplement  contaminé  par  quelques  microbes  d'infec- 
tions secondaires. 

Quelle  que  soit  la  voie  de  pénétration  du  virus  et  la  durée  de 
la  maladie  chez  les  cobayes,  celle-ci  se  développe  toujours  sans 
infections  secondaires.  Les  cultures  qu'on  obtient  à  l'autopsie 
sont  complètement  pures. 

En  ce  (|ui  regarde  la  virulence  des  microbes,  je  dirai  en 
général  que  le  bac.  ictéroïde  conserve  assez  bien  et  longtemps  sa 
virulence  dans  les  cultures  artificielles. 

*** 


482 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEIIU. 


Des  cobayes  qui  meurent  dans  là  période  cyclique  ordinaire, 
on  retire  un  virus  doué  d'une  activité  tonjuurs  constante. 

Dans  les  cultures  provenant  des  cas  où  la  mort  est  survenue 
exceptionnellement  en  2  ou  3  jours,  on  n'observe  aucune  augmen- 
tation delà  virulence  ordinaire.  Injectées  à  d'autres  cobayes,  elles 
reproduisent  invariablement  la  période  cyclique  ordinaire  de  la 
maladie. 

J'ai  observé  parfois  que  la  mort  survenait  en  36-48  heures 
après  des  injections  de  cultures  provenant  de  chats  et  de  singes. 

Mais  ce  fait  n'est  pas  constant,  et,  en  outre,  cette  augmen- 
tation de  virulence  est  tout  à  fait  transitoire  :  au  2"  passage,  tout 
revient  à  son  état  normal.  Je  n'ai  pas  l  éussi  à  obtenir  chez  h^s 
cobayes  une  maladie  à  marche  très  aiguë  et  constante. 

En  résumé,  la  maladie  déterminée  chez  les  cobayes  par  le 
bac.  ictéroïde  présente  les  caractères  principaux  et  constants  sui- 
vants :  adénites  axillaircs  et  inguinahes  et  lésions  hépatiques 
dégénératives  dansles  cas  chroniques.  On  rencontreplus  rarement 
des  entérites,  des  néphrites  et  de  l'albuminurie;  et  plus  rarement 
encore  des  épanchements  hémorragiques  dans  les  séreuses. 

Le  tableau  bactériologique  est  celui  d'une  infection  dans  les 
cas  où  la  pénétration  du  virus  a  été  faite  par  voie  sous-cutanée, 
intraveineuse  ou  péritonéale,  et  celui  d'une  intoxication  dans  les 
cas  d'infection  par  les  voies  respiratoires. 

C.  L'infection  amarile  chez  les  lapins.  — Le  lapin  peut  être  con- 
sidéré comme  l'animal  de  choix  pour  l'infection  amarile  expéri- 
mentale. Il  est  doué  d'une  sensibilité  plus  grande  que  celle  de  tout 
autre  animal  de  laboratoire,  et  il  a  sur  les  cobayes  eux-mêmes 
les  avantages  suivants  :  il  meurt  toujours  dans  une  période  fixe, 
ne  présente  jamais  la  maladie  chronique,  quelle  que  soit  la  dose 
de  virus  employée,  et  peut  être  tué  régulièrement  en  48  heures 
par  injection  intraveineuse. 

Il  est  utile  de  faire  remarquer  à  cet  égard  que,  pour  les  expé- 
riences sur  les  lapins,  il  n'est  pas  indifférent  d'employer  des 
cultures  provenant  des  cobayes  ou  réciproquement. 

En  général,  le  virus  passé  à  travers  les  cobayes,  tout  en 
se  conservant  très  actif  pour  ces  derniers,  s'atténue  un  peu 
pour  le  lapin,  et  réciproquement,  le  virus  passé  par  les  lapins 
s'atténue  pour  les  cobayes.  Cependant,  il  ne  s'ayit  pas  là  d'un 
fait  constant. 


(51)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  483 

Une  double  série  de  recherches  instituées  dans  le  but  d'éta- 
blir l'imporlance  de  ce  fait  ma  doimé  les  résultats  que  je  résume 
dans  le  tableau  suivant. 

Le  virus  des  lapins  provenait  de  67  passages  successifs  et 
non  interrompus,  obtenus  par  injection  intraveineuse. 

Lo  virus  des  cobayes  provenait  d'une  série  indéterminée  de 
passages  successifs  obtenus  toujours  de  cobaye  à  cobaye,  depuis 
le  commencement  de  mes  travaux. 

Les  injections  furent  exécutées  par  voie  sous-cutanée. 

VIRUS  PASSÉ  A  TRAVERS  LES  LAPINS 


Dose  de  la  cul- 
ture inoculée. 

Mort  après  : 

Dose  de  la  cul- 
ture inoculée. 

Mort  après  : 

Lapin  1" 
»  2° 
»  3» 
»  4° 
»  S» 

0,1  c.  c. 
0,2  » 
0,5  » 
1,0  » 
2,0  » 

48  heures 
7  jours 

5  !) 

5  » 

6  » 

Cobaye  1" 
•   »  2" 
»  3° 
»  4" 
»  5° 

0,1  c.  c. 
0,2  » 
0,5  » 
1,0  » 
2,0  » 

22  jours 
17  » 

23  » 
10  » 

S  » 

VIRUS  PASSÉ  A  TRAVERS  LES  COBAYES 

Dose  de  la  cul- 
ture inoculée. 

Jlort  après  : 

Dose  de  la  cul- 
ture inoculée. 

Mort  après  ; 

Lapin  1° 
»  2» 
»  3» 
»  4° 

»  5° 

0,1  c.  c. 
0,2  » 
0,5  » 
1,0  » 
2,0  » 

3  jours 
8  » 

7  » 

8  » 
8  (( 

Cobaye  1» 
»  2» 
»  3° 
»  4° 
»  5° 

0,1  c.  c. 

0,2  » 
0,5  » 
0,0  » 
2,0  )) 

3  jours 
7  » 
10  » 

5  » 

6  » 

Malgré  les  grandes  oscillations  dans  les  résultats  de  ces 
expériences,  ce  qui  arrive  très  souvent  dans  l'infection  amarile 
expérimentale,  il  se  dégage  pourtant  de  l'ensemble  le  fait  que 
je  viens  de  signaler  :  Les  cultures  passées  par  les  lapins  sont  pour 
ces  animaux  beaucoup  plus  actives  que  les  cultures  passées  par  les 
cobatjes,  et  réciproquement.  L'atténuation  du  virus  qui  provient  des 
passages  à  travers  des  animaux  d'espèces  différentes,  devient 
bien  plus  manifeste  chez  les  cobayes  que  chez  les  lapins,  parce 
que  ces  derniers,  comme  je  l'ai  déjà  dit,  sont  aussi  beaucoup 
plus  sensibles  que  les  premiers  à  l'infection  amarile. 


484 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(52) 


Il  est  probable  que,  sur  les  tableaux  ci-dessus,  on  ne  manquera 
pas  de  relever  une  parlicularité  réelb^ment  curieuse.  Dans  les 
deux  séries  des  lapins  et  dans  la  dernière  des  cobayes,  ce  sont 
les  plus  petites  doses  de  virus  qui  ont  tué  dans  le  plus  court 
espace  de  temps. 

C'est  un  fait  que  j'ai  eu  l'occasion  de  vérifier  plusieurs  fois 
dans  d'autres  séries  de  recherches,  mais  dont  il  m'est  impossible 
de  donner  l'explication,  d'autant  plus  qu'il  ne  se  répète  pas 
d'une  manière  constante. 

L'infection  expérimentale  chez  les  lapins  peut  être  déter- 
minée par  les  mêmes  voies  que  chez  les  cobayes. 

1"  Infection  sous-cutanée.  —  La  dose  minima  mortelle  n'est 
pas  déterminée,  mais  on  peut  la  considérer  comme  très  faible, 
puisqu'on  obtient  toujours  la  mort  des  animaux  dans  la  même 
période  de  temps,  c'est-à-dire  entre  4  et  5  jours,  aussi  bien 
en  injectant  0,1  c.  c,  que  â  c.  c.  Par  exception,  la  mort  peut 
survenir  dans  un  espace  de  temps  beaucoup  plus  court. 

Les  phénomènes  objectifs  présentés  dans  le  cours  de  la 
maladie  n'ont  rien  d'intéressant. 

L'animal  a  des  hyperhémies  et  une  diminution  constante  du 
poids  du  corps,  mais  il  reste  avec  le  môme  aspect  et  bien  por- 
tant, même  lorsque  les  microbes  se  trouvent  en  quantité  dans 
le  sang.  Le  processus  biologique  de  l'infection  chez  les  lapins 
est  à  peu  près  le  même  que  chez  les  cobayes,  avec  cette  seule 
différence  que  l'invasion  générale  desmicrobes  dans  l'organisme 
se  fait  longtemps  avant  la  mort. 

En  efl'el,  en  sacrifiant  de  12  en  12  heures  des  lapins  inoculés 
en  même  temps  avec  une  dose  de  0,5  c.  c.  de  bouillon-culture, 
voici  ce  qu'on  observe  :  pendant  les  premières  24  heures,  tous 
les  organes  se  trouvent  stériles,  mais,  à  partir  de  la  36"  heure, 
les  cultures  du  sang  et  du  foie  sont  positives  et  celles  de  la  rate 
montrentle  b.  ictéroïdeen  quantité  innombrable;  au  3*  jour,  tout 
l'organisme  est  déjà  envahi,  la  rate  est  déjà  hypertrophiée  et 
farcie  de  microbes.  Il  est  facile  d'obtenir  aussi  d'abondantes 
cultures  du  sang  circulant,  même  24  heures  avant  la  mort,  en 
tirant  de  la  veine  auriculaire  quelques  gouttes  au  moyen  d'une 
pipette  effilée. 

Le  résultat  anatomique  est  le  suivant  :  hypertrophie  consi- 
déi-able  des  ganglions  axillaires  et  inguinaux,  surtout  de  ceux 


(53)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  485 

qui  correspondent  au  côté  de  l'inoculalion ;  dans  la  cavité  tho- 
raciquc,  la  glande  thymus  apparaît  ordinairement  hypertrophiée 
et  congestionnée;  les  poumons  sont  intacts.  A  l'ouverture  de  k 
cavité  abdominale,  les  masses  inleslinales  se  montrent  énormé- 
ment distendues  et  diarrhéiques,  et  on  trouve  parfois  dans  la 
cavité  abdominale  une  certaine  quantité  de  liquide  hémorra- 
gique. La  rate  est  toujours  hypertrophiée  et  présente,  chez 
les  lapins  comme  chez  les  cobayes,  le  caractère  constant  et 
presque  spécifique  de  l'infection  amarile. 

Le  degré  de  cette  tuméfaction  splénique  n'est  pas  toujours 
identique,  mais  la  rate  présente  à  peu  près  le  même  aspect  que  la 
rate  pneumococcique  :  elle  est  de  couleur  rouge  brun,  tuméfiée, 
consistante,  et  sèche  à  la  coupe.  L'examen  histologique  des 
coupes  fixées  à  l'alcool  ou  au  liquide  de  Flemming,  démontre 
une  infiltration  hémori  agique  énorme  de  tout  le  tissu  splénique, 
en  particulier  sous  la  capsule;  les  éléments  propres  de  la  rate  se 
trouvent  désagrég"és  ou  réunis  en  tout  petits  groupes,  au  milieu 
d'une  grande  étendue  de  sang  extravasé.  Les  microbes  s'y 
rencontrent  en  abondance,  mais  ils  sont  réunis,  comme  chez 
l'homme,  en  petits  amas  compacts,  situés  au  milieu  des  amas 
sanguins. 

Le  foie  est  toujours  très  congestionné  et  de  couleur  foncée. 
A  l'examen  histologique  (fixation  au  liquide  de  Flemming  et 
coloration  parla  méthode  Martinotti),  on  voit  de  suite  une  énorme 
congestion  vasculaire  de  tout  l'organe;  les  veines  centrales,  de 
inême  que  le  réseau  capillaire  environnant,  sont  tellement  dilatées 
et  gorgées  de  sang  que  la  travée  cellulaire  se  trouve  souvent 
extraordinairement  comprimée  et  réduite.  En  quelques  points, 
le  protoplasma  cellulaire  se  présente  moins  granuleux,  presque 
raréfié  ou  contenant  des  vacuoles,  et  parfois  diminué  de  volume; 
mais  il  garde  toujours  ses  contours  nets. 

Les  noyaux  sont  le  plus  souvent  intacts;  dans  le  tissu  con- 
nectif  périlobulaire,  il  existe  toujours,  à  un  degré  variable,  une 
infiltration  leucocytaire  souvent  très  remarquable. 

Chez  le  lapin  on  observe  un  commencement  de  stéatose  de  la 
cellule  hépatique,  mais  dans  des  proportions  très  limitées. 

La  plupart  des  cellules  ne  sont  pas  atteintes;  mais,  dans  le 
champ  du  microscope,  on  trouve  toujours  de  nombreux  groupes 
de  gouttes  de  graisse,  de  diverses  dimensions,  colorées  en  noir 


486 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(34) 


par  l'acide  osmique.  Ces  goutleletles  adipeuses  sont  situées  dans 
le  tissu  liépaliquo  sans  règle  fixe,  tantôt  en  petits  amas,  tantôt 
sous  forme  de  chaînettes  ou  de  fines  granulations  irrégulièrement 
distribuées. 

On- n'observe  jamais  de  gouttes  de  grandes  dimensions, 
analogues  à  celles  qu'on  rencontre  dans  le  foie  des  animaux 
plus  grands  et  que  nous  avons  décrites  chez  l'homme. 

Les  rems  présentent  chez  les  lapins,  plus  fréquemment  que 
chez  les  cobayes,  des  altérations  de  nature  inflammatoire.  Les 
affections  glomérulaires  et  les  hémorragies  de  la  substance  cor- 
ticale y  sont  très  fréquentes.  L'examen  hislologiquc  montre 
toujours  un  gonflement  trouble  de  la  plupart  des  épilhélinms, 
dont  une  grande  partie  se  trouve  très  souvent  en  complet  état 
nécrotique  et  réduite  en  amas  informes ,  granuleux  et  sans 
noyau. 

L'intérieur  des  tubuli  se  trouve  considérablement  réduit  et 
parfois  rempli  de  détritus,  d'éléments  épithéliaux  et  de  cylindres 
hyalins,  parfois  tiès  étendus,  et  contenant  dans  leur  intérieur  des 
cellules  épithéliales. 

En  quelques  points,  ces  cellules  épithéliales  sont  tombées  de 
la  coupe  et  alors  le  cylindre  prend  un  aspect  fenêtré. 

Les  glomérules  présentent  parfois  des  anses  vasculaires 
privées  d'épithélium;  mais  en  général  elles  paraissent  simplement 
remplies  de  sang  en  excès.  Les  vaisseaux  sanguins  du  tissu 
conncctif  interlobulaire  sont  aussi,  en  difîérentspoinls,  engorgés, 
présentant,  le  long  de  leur  axe,  des  dilatations  lacuneuses  dont 
la  dimension  atteint,  bien  des  fois,  le  diamètre  des  sections  des 
luhuli,  et  qui  soiU  visibles  même  à  l'œil  nu,  dans  les  pièces 
durcies  à  l'alcool,  sous  forme  de  petites  raies  brunâtres,  qui  se 
dirigent  perpendiculairement  à  la  partie  corticale,  en  suivant  le 
cours  des  canalicules. 

Les  hémorragies  interstitielles  étendues,  accompagnées  de 
destruction  d'une  grande  partie  de  tissu  rénal,  ne  sont  donc  pas 
rares.  En  ce  cas,  la  zone  hémorragique  apparaît  comme  une 
couche  compacte,  uniforme,  de  fibrine  coagulée,  au  milieu  de 
laquelle  on  trouve  accumulés  des  globules  sanguins  et  des  sec- 
tions transversales  entières  de  tubuli  rénau.x,  désagrégés  en 
bloc  du  reste  du  tissu. 

En  ce  qui  regarde  la  dégénérescence  graisseuse,  elle  est  très 


(55)  •        SUR  LA  FlÈVItE  JAUNE.  487 

peu  accentuée,  seulement  dans  le  centre  de  quelques  lubuli  où, 
au  milieu  de  détritus  épithéliaux  dégénérés,  on  observe  parfois 
quelques  granulations  noires  très  fines. 

Quant  à  Vurine,  elle  peut  se  trouver  en  quantité  variable, 
parfois  limpide,  et  parfois  extrêmement  riche  en  sédiment.  La 
présence  de  l'albumine  n'est  pas  constante. 

Les  résultats  des  recherches  bactériologiques  sont  les  sui- 
vants :  les  microbes  se  trouvent  répandus  dans  le  sang  et  dans 
les  organes  en  quantité  innombrable  et  à  l'état  de  pureté  absolue; 
■seulement,  dans  la  cavité  péritonéale,  ils  sont  toujours  très 
rares  et  en  grande  partie  englobés  par  les  leucocytes.  Il  s'agit 
donc  d'une  véritable  septicémie,  beaucoup  plus  grave  que  celles 
que  nous  avons  décrites  chez  les  souris  et  les  cobayes. 

Comme  l'infection  amarile  ne  prend  jamais  chez  les  lapins 
la  forme  chronique,  les  altérations  anatomiques  sont  limitées  à 
celles  que  nous  avons  décrites  jusqu'ici. 

2°  Infection  intraveineuse.  —  Elle  ne  diffère  des  précédentes 
que  dans  la  durée  de  la  maladie  et  l'intensité  des  lésions  analo- 
miques. 

En  conservant  le  virus  dans  son  état  de  plus  grande  activité 
au  moyen  de  passages  successifs,  on  parvient  à  obtenir,  comme 
règle  fixe,  la  mort  des  lapins  en  48  heures,  par  l'injection  intra- 
veineuse (dans  une  veine  marginale  de  l'oreille)  de  0,1  c.  c. 
d'une  bouillon-culture  de  24  heures. 

La  seule  différence  qui  existe  entre  le  résultat  anatomique 
de  l'infection  par  voie  sous-cutanée  et  celui  de  l'infection  par 
voie  intraveineuse,  est  représentée  parla  tuméfaction  de  la  rate, 
qui,  dans  ce  dernier  cas,  est  toujours  un  peu  moins  pro- 
noncée. 

Malgré  cela,  on  peut  considérer  comme  fréquents  les  cas 
dans  lesquels  on  trouve  une  tuméfaction  splénique  marquée, 
même  dans  le  cas  de  l'infection  intraveineuse.  En  outre,  la 
distribution  des  microbes  dans  les  tissus  n'est  pas  celle  que  nous 
avons  décrite  plus  haut,  dans  les  lapins  qui  meurent  par  infection 
sous-cutanée.  En  ce  cas,  en  effet,  nous  avons  vu  que  les  hac. 
icléroïdes  se  réunissent  en  petits  amas,  ce  qui  les  fait  apparaître 
presque  toujours  clans  les  sections  sous  la  forme  de  petits  tas. 
Quand,  au  contraire,  le  lapin  meurt  en  48  heures  par  infection 
intraveineuse,  les  microbes  apparaissent  sur  les  coupes  distribués 


488  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUH.  (56) 

irrégulièrement  parmi  les  tissus,  où  ils  ne  forment  presque 
jamais  de  groupes  nombreux. 

Parfois  on  observe  de  plus  l'entérite  hémorragique;  une 
seule  fois  j'ai  observé  un  cas  typique  d'hémoglobinurie.  La 
vessie  était  en  ce  cas  complètement  remplie  d'urine,  de  couleur 
rouge-bordeaux;  l'examen  microscopique  ne  révéla  pas  la  pré- 
sence de  globules  rouges.  Il  s'agissait  donc  de  pigment  sanguin 
dissous  et  passé  à  travers  le  rein.  Cet  organe  se  présentait  en 
elfet,  des  deux  côtés,  gravement  altéré.  Il  était  extraordinaire- 
ment  congestionné,  dans  presque  sa  moitié,  d'une  couleur  noi- 
râlre  et  de  consistance  molle. 

La  constatation  de  ces  résultats,  bien  qu'extrêmement  rares, 
constitue  un  argument  déplus  à  l'appui  de  la  grande  importance 
qu'on  doit  attribuer  à  la  disposition  individuelle,  dans  l'analyse 
des  phénomènes  morbides  dus  à  un  même  virus. 

3°  Infection  par  les  voies  respiratoires.  —  Ce  mode  d'infection 
est  sûr,  mais  il  n'est  pas  aussi  constant  par  rapport  à  la  durée 
de  la  maladie. 

En  effet,  la  même  dose  de  2  ou  3  gouttes  de  bouillon-culture, 
inoculée  directement  dans  l'appareil  bronchial,  par  la  trachéo- 
tomie, peut  tuer  en  16  heures,  comme  en  5  ou  6  jours. 

Dans  le  premier  cas,  les  lésions  anatomiques  se  limitent  à  de 
très  petits  foyers  d'infiltration  pulmonaire  et  à  des  congestions 
viscérales  diffuses.  La  rate  apparaît  cependant  déjà  un  peu 
tuméfiée  et  les  intestins  sont  distendus  et  diarrhéicjues. 

Dans  les  cas  à  durée  plus  longue,  les  poumons  sont  œdé- 
mateux et  avec  de  nombreux  foyers  de  pneumonie  lobulaire; 
parfois  on  observe  aussi  des  lobes  pulmonaires  entiers  atteints 
d'un  vrai  processus  d'hépatisation  rouge;  les  ganglions  lympha- 
tiques bronchiaux  sont  hypertrophiés  et  la  tuméfaction  splénique 
est  énorme. 

Le  tableau  bactériologique  est  toujours  celui  d'une  septi- 
cémie. L'exsudat  pulmonaire  est  riche  en  microbes,  comme 
toutes  les  autres  humeurs  de  l'organisme. 

Les  cavités  séreuses,  dans  les  cas  à  marche  très  aiguë,  sont 
généralement  tout  à  fait  stériles;  dans  les  cas  qui  se  prolongent 
de  quelques  jours,  elles  sont  envahies  à  leur  tour  par  une  cer- 
taine quantité  de  microbes,  dont  le  nombre  est  bien  inférieur  à 
celui  qu'on  trouve  dans  les  organes  ou  dans  le  sang  circulant. 


AiNNALKS  DE  l'INSTITUT  PaSTIiUU 


l'L.  Ain 


(57)  SUll  LA  FIÈVRE  JAUNE.  489 

Dans  ce  genre  d'infection,  qui  peut  être  considéré  comme 
une  des  plus  graves,  se  répète  donc  le  fait  déjà  observé  dans 
l'infection  amarile  des  souris  et  des  cobayes,  c'est-à-dire  la 
résistance  des  cavités  séreuses  à  la  localisation  du  b.  ictéroïde. 

En  résumant  donc  nos  résultats  sur  l'infection  amarile  expé- 
rimentale des  lapins,  nous  trouvons  comme  phénomènes  cons- 
tants le  cours  cyclique  de  la  maladie,  les  adénites  axillaires  et 
inguinales,  l'hypertrophie  de  la  glande  thymus  et  la  tuméfaction 
splénique.  En  outre,  le  virus  est  capable  de  déterminer  dans 
les  lapins  :  la  néphrite,  l'entérite,  l'albuminurie  et  l'hémoglobi- 
nurie;  enfin,  parfois,  il  peut  y  manifester  des  propriétés  hémor- 
ragipares. 

D.  L'infection  amarile  chez  les  cmENS.  —  Le  chien  est  l'animal 
le  plus  avantageux,  pour  faire  ressortir  les  étroites  analogies 
anatomiques  et  symptomatologiques  qui  existent  entre  la  fièvre 
jaune  expérimentale  et  la  fièvre  jaune  humaine. 

Mais,  comme  sa  sensibilité  est  moindre  que  celle  du  cobaye 
et  du  lapin,  l'injection  du  virus  doit  être  pratiquée  par  voie 
intraveineuse  et  à  dose  plus  élevée,  impossible  à  indiquer 
d'avance  pour  chaque  cas,  car  elle  est  intluencée  par  la  gran- 
deur, l'âge  et  la  race  de  l'animal. 

Cependant,  une  fois  le  processus  infectieux  déterminé,  il  se 
manifeste  et  se  développe  avec  une  violence  de  symptômes  et 
une  complication  de  lésions  telles  qu'il  rappelle  le  tableau  cli- 
nique et  anatomique  de  la  fièvre  jaune  chez  l'homme. 

Il  est  impossible  de  tracer  un  tableau  morbide  général, 
comme  nous  l'avons  fait  pour  les  cobayes  et  les  lapins,  chez 
lesquels  la  maladie  revêt  un  type  presque  constant.  Chez  les 
chiens,  les  résultats  des  expériences  varient  presque  d'un  cas  à 
l'autre.  Les  seules  exceptions  sont  celles  où  la  mort  survient  par 
septicémie  très  aiguë  en  12-24  heures.  Il  vaut  donc  mieux  rap- 
porter quelques  expériences  parmi  les  plus  typiques. 
Exp.  I.  —  Chien  de  kg.  10,200. 

12  août  4896.  —  Température  rectacle  38o,2.  [njection  intraveineuse 
de  10  c.  c.  d'une  culture-bouillon  de  2i  heures. 

Peu  après  l'injection,  l'animal  est  pris  d'un  tremblement  général  •  il 
présente  le  vomissement,  la  diarrhée  et  le  ténesme  vcsical.  Après  une  heure 
environ,  il  ne  peut  se  tenir  debout,  la  dyspnée  se  manifeste,  le  tremblement 
augmente,  il  se  jette  par  terre  et  tombe  en  coma. 

13  août.  -  L'animal  garde  la  position  du  jour  précédent  et  présente  les 


490  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (58) 

mômes  symptômes.  La  température  rectale  est  ii  39o,7' ;  il  urine  beaucoup 
et  il  présenle  un  catarrhe  aigu  des  conjonctives  et  du  nez.  Il  ne  touche  pas 
à  sa  nourriture. 

44  août.  —  Le  même  état  comateux  continue,  ainsi  que  le  jeûne. 

•15  août.  —  Poids  kg.  8,400;  les  conditions  générales  sont  pires, 
l'adynamie  et  l'abstinence  sont  complètes,  la  diarrhée  est  profuse,  mais 
l'animal  réussit  à  avaler  un  peu  d'eau  et  vomit  très  rarement.  Il  reste  dans 
cet  état  pendant  9  jours,  c'est-à-dire  jusqu'au  21  août,  où  une  kératite  bila- 
térale survient  :  les  deux  cornées  sont  opaques  et  infiltrées  de  pus.  Le  même 
état  comateux  persiste,  interrompu  seulement  par  de  continuels  et  violents 
accès  de  toux  rauque.  L'examen  des  urines  démontre  la  présence  d'une 
grande  quantité  d'albumine. 

23  août.  —  L'animal  est  complètement  aveugle  et  ne  réussit  pas 
encore  à  se  tenir  sur  ses  pattes;  outre  la  kératite  et  la  broncho-pneumonie 
il  se  manifeste  un  coryza  aigu  et  violent,  qui  empêche  la  respiration  par  les 
narines  :  le  chien  est  obligé  de  respirer  la  bouche  ouverte,'  et,  comme  il  se 
trouve  étendu  par  terre  dans  un  état  de  somnolence  ininterrompu,  la 
fermeture  instinctive  des  mâchoires  détermine  à  chaque  instant  de  violente 
attaques  d'asphyxie,  suivie  d'accès  de  dyspnée.  Il  commence  k  prendre 
quelques  aliments. 

11  sort  des  narines  une  abondante  sécrétion  catarrhale  de  couleur  vert 
clair.  Je  soupçonne  la  présence  de  pigments  biliaires  dans  le  sang  et  je 
pratique  une  petite  saignée  de  la  jugulaire  :  le  sérum  extrait  du  caillot  est 
lactescent  et  de  couleur  vert  olive.  Cette  couleur  vert  olive  est  propre  au 
sérum  des  convalescents  de  quelques  maladies  de  fièvre  jaune,  chez  lesquels 
l'ictère  est  très  développé. 

31  août.  —  Poids  kg.  6,800.  Temp.  rectale  39o2'.  L'œil  droit  est  guéri 
de  la  kératite,  mais  le  gauche  présente  encore  la  cornée  infiltrée  de  pus 
dans  sa  chambre  antérieure. 

lei-  septembre.  —  Poids  kg.  7,020.  La  température  est  redevenue  presque 
normale  (38o,7),  mais  les  conditions  générales  de  l'animal  sont  toujours 
mauvaises.  Il  est  toujours  étendu  parterre;  la  toux  est  continuelle,  le  catar- 
rhe nasal  plus  abondant,  la  respiration  excessivement  dyspnéique,  la  fai- 
blesse extrême. 

Il  continue  dans  cet  état  presque  sans  variations  jusqu'au  : 

13  septembre.  —  Poids  kg.  7,S40.  Temp.  rectale  380,5.  Les  articulations 
des  membres  antérieurs  sont  tuméfiées,  enflammées  et  douloureuses.  L'exa- 
men des  urines  démontre  toujours  l'existence  de  grandes  quantités  d'albu- 
mine. Enfin,  les  conditions  générales  ne  paraissent  s'améliorer  que  vers  le 
28  septembre,  c'est-à-dire  46  jours  après  le  commencement  de  là  maladie. 

Peu  à  peu  le  chien  commence  à  se  remuer  et  à  se  nourrir  plus  abondam- 
ment ;  il  n'a  plus  de  fièvre  et  les  yeux  sont  complètement  guéris.  Les  tumé- 
factions articulaires  persistent  encore. 

Le  14  octobre  suivant,  c'est-à-dire  63  jours  après  l'injection  du  virus  et 
16  jours  après  l'entrée  en  franche  convalescence,  je  pratique  une  nouvelle 
saignée  et  je  sépare  du  caillot  un  sérum  laclescenl  (analogue  à  celui  qui  a 
été  récemment  signalé  chez  l'homme  néphritique)  mais  sans  pigment  et 


(59)  sua  LA  FIÈVRE  JAUNE.  ^94 

doué  d'un  faible  pouvoir  préventif  chez  les  animaux.  Le  chien  resta  par  la 
suite  eu  vie  et  fut  destiné  à  la  vaccination. 

Le  9  mars  181)7,  c'est-à-dire  7  mois  après,  il  pesait  kg.  14,800  et  avait 
reçu  en  tout,  par  injections  intraveineuse,  300  ce.  de  culture  en  bouillon  et 
plusieurs  cultures  sur  gélose. 

Exp.  IL  —  Chien  jeune  de  kg.  5,120. 

loi'  septembre  1896.  -  Temp.  rectale  38o,6.  Injection  intraveineuse 
d'une  culture  sur  gélose  délayée  dans  l  c.  c.  de  culture  en  bouillon. 

Immédiatement  après  l'injection,  le  chien  vomit  tout  le  contenu  de  l'esto- 
mac et,  après  une  heure  environ,  il  tombe  en  profond  coma. 

Il  meurt  dans  la  nuit  du  même  jour. 

Autopsie  --  Dans  la  cavité  thoraciqtœ,  rien  de  remarquable;  cavité 
abdominale,  rate  et  foie  très  congestionnés;  estomac  dilaté  et  rempli  de  liquide 
sanguinolent;  la  muqueuse  gastrique  est  tuméfiée  et  tellement  congestionnée 
qu'elle  présente  la  couleur  rouge  vineux,  caractéristique  de  la  gastrite  aiguë 
générale.  Tout  le  canal  intestinal  offre  la  muqueuse  également  tuméfiée, 
rougie  et  de  la  même  couleur  que  la  muqueuse  gastrique;  en  plusieurs 
points,  on  observe  des  ecchymoses,  et  le  contenu  de  l'intestin  grêle  est 
représenté  par  une  énorme  quantité  de  mucosités  et  de  sang. 

Il  s'agit  d'une  vraie  entérite  hémorragique  des  plus  graves. 

Les  cultures  démontrent  la  présence  du  b.ictéroïde  dans  tous  les  organes 
et  en  quantités  innombrables. 

Exp.  III.  —  Chien  de  kg.  7,800. 

2  septembre  1896.  —  11  heures,  m.  :  injection  intraveineuse  d'une 
culture  sur  gélose,  délayée  dans  1  c.  c.  de  bouillon-culture. 

1  heure  s.  :  Le  chien  a  vomi  abondamment,  il  est  accroupi  et  présente 
une  respiration  accélérée  et  dyspnéique. 

2  heures  s.  :  Il  est  toujours  étendu  et  se  plaint  continuellement,  saisi 
d'un  tremblement  général.  Les  mâchoires  sont  ouvertes  et  de  la  langue 
pendante  coule  abondamment  du  liquide  gastrique  mêlé  de  sang. 

Une  photophobie  intense  se  manifeste. 

A.  2  h.  30,  le  chien  continue  à  pousser  des  cris  plaintifs,  il  est  complè- 
tement abattu,  allonge  le  cou  pour  respirer  librement,  comme  s'il  était 
menacé  d'asphyxie;  la  diarrhée  sanguine  apparaît.  A  2  h.  40,  il  meurt. 

Autopsie.  —  Cavité  ihoracique  :  poumons  avec  taches  ecchymotiques  ; 
cavité  abdominale  :  rate  un  peu  congestionnée,  foie  avec  de  nombreuses 
taches  jaunâtres.  L'examen  microscopique  pratiqué  à  l'état  frais,  grâce  à 
l'emploi  de  l'acide  osmique,  montre  les  cellules  hépatiques  déjà  riches  en 
gouttes  de  graisse.  Les  reins  sont  congestionnés;  l'estomac  présente  une 
muqueuse  extraordinairement  tuméfiée  et  si  congestionnée  qu'elle  a  une 
couleur  générale  rouge  vin  très  marquée  ;  les  mié's^hjs^présen lent,  dans  toute 
leur  étendue,  une  muqueuse  d'une  couleur  rouge  écarlate,  tuméfiée,  recouverte 
d'exsudat  catarrhal,  et,  en  plusieurs  pomts,  hémorragique;  les  parois  intes- 
tinales, observées  extérieurement,  ne  présentent  rien  d'anormal. 

Les  cultures  démontrent  la  présence  de  grandes  quantités  de  b.  ictéroïdes 
dans  tous  les  organes,  mais  surtout  dans  la  rate. 


492  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUll.  (60) 

Exp.  IV.  —  Chien  de  kg.  8. 

3  septembre  1896.  —  ii  h.  m.  Injection  intraveineuse  de  S  c.  c.  de 
bouillon-culture. 

I  h.  s.  :  l'animal  est  triste,  en  proie  à  un  frisson  général  et  à  de 
violents  efforts  de  vomissement.  11  a  déjà  rejeté  tout  le  contenu  stomacal 
(environ  1,000  gr.  d'aliments  à  peine  digérés). 

6.  h.  s.  :  Les  efforts  de  vomissement  deviennent  moins  intenses,  mais 
l'animal  est  complètement  abattu. 

4  septembre.  —  Les  conditions  générales  sont  meilleures,  mais  l'ady- 
namie  et  l'abstinence  des  aliments  n'ont  pas  tardé  à  survenir. 

Les  jours  suivants,  on  ne  remarque  rien  de  nouveau  dans  l'état  général 
toujours  mauvais.  La  diminution  du  poids  du  corps  est  progressive  et  cons- 
tante. Le  15  septembre,  le  poids  est  descendu  à  kg.  6,440,  et  les  déjections 
apparaissenf  tachées  de  sang. 

19  septembre.  —  Le  poids  est  encore  descendu  à  kg.  5,540  et  de  conti- 
nuelles entérorragies  surviennent,  elles  se  répètent  les  jours  suivants 
jusqu'au  25,  où  l'animal  meurt,  après  avoir  maigri  jusqu'à  kg.  5,040. 

Autopsie.  —  Cavité  tJioracique  :  les  poumons  sont  normaux;  le  sang  du 
cœur,  très  épais  et  à  demi  coagulé,  présente  une  consistance  et  une  couleur 
semblables  au  goudron  de  Norvège;  abdomen  :  le  foie  est  couleur  feuille 
morte  avec  de  très  nombreuses  taches  d'étendue  variable,  couleur  jaune 
chamois. 

L'examen  microscopique  à  l'état  frais,  avec  l'acide  osmique,  montre 
non  seulement  toutes  les  cellules  hépatiques  en  proie  à  une  dégénérescence 
graisseuse  extraordinairement  intense  et  diffuse,  mais  de  nombreuses 
et  grosses  gouttes  de  graisse  complètement  libres,  à  tel  point  que  l'acide 
osmique  finit  par  noircir  presque  toute  la  préparation;  la  7'ate  est  un  peu 
augmentée  de  volume  et  flasque;  les  reins  présentent  les  signes  d'une 
néphrite  grave,  avec  dégénéi'escence  graisseuse  diffuse,  reconnaissable  même 
à  l'œil  nu  par  l'aspect  presque  jaunâtre  du  parenchyme;  la  vessie  est  forte- 
ment contractée  et  contient  quelques  gouttes  d'urine  fortement  albumineuse; 
Vestomac  et  les  intestins  remplis  d'un  liquide  couleur  café;  dans  les  parties 
supérieures  de  l'intestin  grêle,  la  muqueuse  est  recouverte  d'une  abondante 
mucosité  couleur  jaunâtre,  mais  les  . parois  intestinales  ont  un  aspect  presque 
normal,  à  l'exception  de  quelques  points  plus  ou  moins  atteints  d'inflamma- 
tion catarrhale. 

Les  cultures  du  sang  et  des  viscères  permettent  de  constater  la  présence 
d'une  grande  quantité  du  bac.  ictéroide  mêlé  de  coli-bacille. 

L'analyse  chimique  du  sang  a  révélé  une  quantité  durée  égale  à  4,27  0/00. 

Exp.  V.  —  Chien  de  kg.  3,630. 

8  septembre  1896.  —  10  h.  m.  :  Injection  intraveineuse  d'une  culture  sur 
gélose  délayée  dans  du  bouillon. 

Deux  heures  après  l'injection,  l'animal  a  vomi  tout  le  contenu  gastrique. 
A  4  h.  s.,  il  est.  très  mal,  soufl're  de  photophobie,  vomit  continuellement  et 
présente  de  la  diarrhée  sanguine  :  Adynamie  complète. 

II  meurt  dans  la  nuit. 


(61)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  493 

Autopsie.  —  Thorax  :  congestion  pulmonaire;  abdomen  :  raie  hyper- 
trophiée, noire,  engorgée,  friable;  /■02e  exsangue,  desséché,  avec  des  zones  de 
dégénérescence  graisseuse  et  plusieurs  points  ccchymotiques  ;  on  observe  dans 
l'estomac  la  muqueuse  de  couleur  rouge  vin,  avec  de  nombreuses  ecchymoses 
sous-muqueuses,  présentant  l'aspect  d'une  gastrite  hémorragique  très  aiguë; 
tout  le  canal  intestinal  présente  la  muqueuse  dans  le  même  état,  c'est-à-dire 
tuméfiée,  de  couleur  rouge-vin,  avec  beaucoup  d'ecchymoses  et  tous  les 
signes  de  l'entérite  aiguë  par  cyanure  de  potassium.  Le  contenu  intestinal 
est  composé  d'une  quantité  extraordinaire  de  matière  visqueuse,  couleur 
chocolat  avec  des  stries  sanguines  ;  les  reins  sont  congestionnés  ;  la  vessie 
est  contractée  et  vide  d'urine. 

Les  cultures  démontrent  la  présence  de  grandes  quantités  de  bacilles 
ictéroides  dans  les  organes,  et  d'une  petite  quantité  dans  le  sang. 

Exp.  VI.  -  Chien  de  kg.  4,650. 

9  septembre  1896.  —  A  10  h.  m.  Injection  intraveineuse  de  2  c.  c.  de 
bouillon-culture. 

Quelques  heures  après  l'injection,  l'animal  commence  à  faire  des  efforts 
de  vomissements  et  finit  par  expulser  tout  le  contenu  gastrique  ;  il  reste  un 
peu  abattu  et  adynamique,  mais,  les  jours  suivants,  il  revient  à  peu  près 
aux  primitives  conditions  générales  satisfaisantes,  quoique  la  température 
reste  à  40°  environ  4  jours  de  suite. 

Le  poids  du  corps  diminue  aussi  d'une  manière  sensible. 
•19  septembre.   —  Cependant,  après  dO  jours,  il  n'est  descendu  qu'à 
kg.  4,080;  la  fièvre  a  disparu  complètement,  l'état  général  est  excellent;  je 
pratique  une  seconde  injection  endo-veineuse  de  2  c.  c.  de  culture  en 
bouillon. 

Après  cela,  le  poids  du  corps  diminue  de  nouveau  rapidement,  l'état 
général  s'aggrave,  surtout  l'adynamie  qui  s'accentue  davantage  et,  le  24, 
apparaît  la  diarrhée  sanguine.  Le  26,  l'animal  se  trouve  très  mal;  le  27,  il 
est  étendu,  immobile  dans  sa  cage,  dans  un  état  comateux  profond,  inter- 
rompu seulement  par  des  gémissements  et  des  accès  de  dyspnée. 

28  septembre.  —  La  mort  survient. 

Autopsie.  —  Thorax  :  poumon  gauche  un  peu  congestionné,  sang  du 
cœur,  en  grande  partie  liquide  et  très  pàle.  Abdomen  :  foie  gros,  sec,  de 
couleur  rouge  tirant  à  l'orange  (semblable  au  foie  de  l'empoisonnement 
phosphorique)  avec  de  nombreuses  taches  jaunes.  L'examen  microscopique 
démontre  une  dégénérescence  graisseuse  diffuse  de  toutes  les  cellules  hépa- 
tiques; la  vésicule  biliaire  est  intacte  et  contient  de  la  bile  excessivement 
épaisse  de  couleur  jaune  or  ;  rate  grosse,  tuméfiée,  rouge  foncé,  friable;  les 
deux  reins  présentent  tous  les  caractères  macrosropiques  &\igros  rein  blanc; 
à  la  surface  on  trouve  plusieurs  taches  hémorragiques;  la  section  permet 
de  voir  le  parenchyme  blanc  sale,  anémié,  très  peu  résistant;  la  vessie  est 
fortement  contractée  et  ce  n'est  qu'au  moyeu  d'une  pipette  que  je  parvins  à 
recueillir  quelques  gouttes  d'urine  limpide,  mais  qui  se  coagule  immédia- 
tement au  contact  de  la  chaleur;  la  muqueuse  gastro-intestinale  n'offre  ni 
congestion  ni  hyperhémie  d'aucune  espèce,  mais  elle  est  tuméfiée,  de  cou- 


494  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (62) 

loui-  gris  sale,  cl  alteinte  d'un  processus  calarrhiil  manifeste,  dont  l'abon- 
dante sécrétion  remplit  presque  complètement  le  canal  digestif  qui  ne  con- 
tient pas  de  substances  alimentaires. 

Les  cultures,  pratiquées  avec  du  sang  et  différents  organes,  montrent  une 
quantité  innombrable  de  bacilles  iclérdides. 

Le  sang  contient  3, 15  0/00  d'urée. 

Exp.  VII.  -  Chien  de  kg.  3,300. 

10  octobre  1896.  —  9  h.  m.  :  Injection  endoveineuse  de  2  c.  c,  de 
bouillon-culture. 

Les  premières  heures  suivantes,  l'animal  présente  les  symptômes  ordi- 
naires déjà  indiqués  dans  les  autres  expériences,  c'est-à-dire  :  adynamie, 
vomissement,  ténesme  vésical  et  diarrhée. 

La  température  de  38°, G  monte  à  40o-40o,7  et  reste  telle  jusqu'au  13.  Le 
ii  et  le  16,  elle  est  à  39o,7.  Le  16,  elle  remonte  à  40o.  Comme  le  17,  elle 
descend  à  39o,l,  je  pratique  une  nouvelle  injection  endoveineuse  de  5  c.  c. 
de  bouillon-culture. 

18  octobre  1897.  —  La  mort  arrive  précédée  de  vomissements  sanguins 
et  d'eutérorragies. 

Autopsie.  —  Thorax  :  rien  de  remarquable  ;  abdomen  :  le  foie  est  forte- 
ment dégénéré  et  parsemé  de  taches  pâles  couleur  feuille  morte.  L'examen 
microscopique  à  frais,  avec  de  l'acide  osraique,  démontre  une  dégénéres- 
cence graisseuse  ditîuse  de  toutes  les  cellules  hépatiques;  la  rate  est  grossie 
et  présente  plusieurs  taches  d'infarctus  sanguins;  les  reins  présentent  les 
signes  de  la  néphrite  aiguë  très  intense;  la  vessie  est  contractée  et  contient 
quelques  gouttes  d'urine  très  albumineuse;  l'estomac  est  dilaté,  la  muqueuse 
tuméfiée  et  de  couleur  rouge  sang,  les  intestins,  remplis  de  mucus  blanc 
jaunâtre,  présentent  aussi  la  muqueuse  très  épaissie  et  de  couleur  rouge 
écarlate. 

Les  cultures  démontrent  l'absence  de  microbes  dans  le  sang  et  l'urine, 
leur  extrême  rareté  dans  le  foie  et  leur  présence  en  petite  quantité  dans  la 
rate. 

Exp.  VITI.  —  Chien  de  kg.  4,060. 

15  octobre  1896.  —  9  h.  m.  Température  rectale  38o,5.  Injection  intra- 
veineuse de  5  c.  c.  de  bouillon-culture. 

Après  l^injection,  l'animal  offre  les  symptômes  généraux  déjà  décrits, 
mais,  vers  le  soir,  il  se  remet  un  peu. 

Les  jours  suivants,  malgré  une  température  oscillant  toujours  entre 
390,7  et  40o,  et  une  diminution  constante  du  poids  du  corps,  il  se  trouve  en 
des  conditions  générales  satisfaisantes. 

23  octobre.  —  Huit  jours  après  l'inoculation  du  virus,  l'état  du  chien 
commence  cependant  à  s'aggraver,  présente  de  la  diarrhée,  de  la  somno- 
lence, de  la  photophobie  et  du  vomissement  couleur  café. 

24  octobre.  —  Il  tombe  dans  un  état  comateux  profond,  et  meurt  le  23. 
Autopsie.  —  Thorax  :  les  poumons  se  présentent  ecchynioliques  sur 

quelques  points  ;  abdomen  :  le  foie  est  de  couleur  jaunâtre,  parsemé  de  taches 


(03)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  495 

couleur  cuir  naturel.  L'examen  microscopique  à  frais,  avec  de  l'acide 
osmique,  montre  les  cellules  complèlemcnt  remplies  de  peliles  et  de 
grosses  goiiUes  de  graisse;  la  raie  est  pelile,  desséchée,  consistante,  avec 
divers  amas  hémorragiques  ;  les  mns  offrent  une  néphrite  parenchymaleuse 
diffuse;  la  vessie  est  contractée  et  contient  environ  1  c.  c.  d'urine  très 
albumineuse;  Veslomac  et  les  intestins  sont  remplis  totalement  d'une  grande 
quantité  de  liquide  couleur  café  qui,  examiné  au  microscope,  paraît  constitué 
de  bactéries  de  diverses  espèces,  de  flocons  épithéliaux,  de  globules  et  de 
pigment  sangTiin.  La  muqueuse  de  l'intestin  grêle,  dans  toute  son  étendue,  est 
tuméfiée,  de  couleur  chocolat,  avec  de  vastes  ecchymoses,  et  recouverte  d'un 
vernis  muqueux,  épais,  résistant,  de  couleur  rouge  café.  En  plusieurs  points, 
les  plaques  de  Peijer  se  montrent  énormément  tuméfiées,  proéminentes  et 
ulcérées;  tout  autour  il  existe  une  infiltration  hémorragique  vaste  et  intense. 

Les  cultures  avec  du  sang  et  divers  organes  donnent  pour  résultat  la 
présence  du  bac.  ictéro'idc  mêlé  au  streptocoque.  Ce  dernier  prédomine  dans 
la  rate  et  sang,  mais  il  est  en  quuntité  inférieure  dans  le  foie  et  les  reins. 

Le  sang  contient  2,46  0/ûO  d'urée. 

L'étude  histologique  des  lésions  anatomiques  a  une  grande 
importance  dans  la  fièvre  jaune  expérimentale  du  chien,  car  ses 
résultats  sont  identiques  à  ceux  de  la  fièvre  jaune  chez  l'homme. 

Chez  le  chien,  comme  chez  l'homme,  la  stéatose  des  organes  et  sur- 
tout de  la  cellule  hépatique,  représente  une  altération  spécifique  et  par- 
tant constante. 

A  l'état  frais,  et  sur  les  coupes  des  organes  fixés  au  liquide 
de  Flemming,  l'aspect  des  tissus  est  parfaitement  identi(}ue 
à  celui  qu'on  observe  chez  l'homme. 

Le  foie  est,  comme  on  le  comprend,  l'organe  qui  est  atteint 
de  préférence.  L'altération  anatomique  générale  qui  appelle 
immédiatement  l'attention  consiste  en  une  dilatation  capillaire 
qui,  en  certains  endroits,  devienttellementexagérée  qu'elle  simule 
presque  un  tissu  angiomateux.  Les  sections  des  vaisseaux  pren- 
nent les  formes  les  plus  variées  elles  plus  irrégulières  et,  sou- 
vent, aux  points  de  confluence,  on  trouve  de  grandes  lacunes. 
Les  colonnes  hépatiques  situées  entre  les  capillaires  sont 
réduites,  parfois,  à  de  subtiles  trabécules,  constituées  par  des 
cellules  fortement  altérées  dans  la  forme,  le  plus  souvent  dimi- 
nuées de  volume,  troubles,  granuleuses  et,  en  certaines  parties, 
complètement  détruites  et  réduites  à  des  amas  globuleux 
méconnaissables.  Les  noyaux  des  cellules,  en  général,  se  colorent 
peu  (coloration  à  la  safranine)  et  se  montrent  très  pâles, 
tantôt  gonflés,  tantôt  atrophiés.  Le  protoplasma  cellulaire  est 


496  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (64) 

complètement  altéré,  il  a  perdu  son  aspect  granuleux  et  offre  une 
déi  ^énérescence  graisseuse  tellement  grave  et  diffuse,  qu'elle  ne 
peut  se  comparer  qu'à  celle  qu'on  rencontre  chez  l'homme  ou 
dans  les  empoisonnements  par  le  phosphore.  Toutes  les  cellules 
sont  atteintes  h  divers  degrés. 

Dans  quelques-unes  la  dégénérescence  se  manifeste  sous  forme 
de  petites  granulations  noires;  dans  d'autres  il  apparaît  comme 
de  grosses  gouttes  de  graisse  qui  finissent  par  remplir  tout  le 
réticule;  dans  d'autres  enfin  la  stéatose  est  si  complète  que  toute 
la  cellule  est  représentée  par  une  lâche  noire  uniforme,  à  con- 
tours un  peu  sinueux,  et  souvent  avec  une  Fenêtre  circulaire  dans 
la  partie  centrale,  qui  représente  le  noyau  presque  incolore 
ou  détruit.  L'aspect  de  ces  cellules  grasses  peut  se  comparer  à  celui 
de  quelques  cellules  nerveuses  colorées  en  noir  par  la  méthode 
osmio-bichromique  de  Golgi. 

En  observant  les  coupes  à  un  faible  grossissement,  l'inten- 
sité du  processus  stéatogène  apparaît  encore  plus  claire.  Le  tissu 
hépatique  se  montre  formé  comme  d'un  réticulum  irrégulier, 
constitué  par  les  éléments  hépatiques,  dont  les  mailles  se  présen- 
tent parfois,  sur  un  long  trajet,  complètement  noircies  par  l'acide 
osmique,  de  telle  sorte  que  la  préparation  prend  un  aspect 
curieux  que  la  planche  xiv  peut  faire  comprendre  mieux  que 
toute  description. 

Il  s'agit  de  séries  entières  de  cellules  hépatiques  complète- 
ment transformées  en  un  amas  de  substance  graisseuse  qui  con- 
serve parfois  la  forme  des  cellules  primitives,  et  d'autres  fois  se 
réduit  à  une  série  de  grosses  gouttes  de  graisse. 

L'analogie  de  ce  processus  stéatogène  dû  au  bacille  ictéroïde, 
avec  celui  que  produit  l'empoisonnement  phosphorique,  ne 
pourrait  être  plus  évidente. 

Pour  les  pouvoir  mieux  comparer,  j'ai  déterminé  chez  des 
cobayes,  des  lapins  et  des  chiens  l'empoisonnement  phospho- 
rique, en  introduisant  le  poison  par  la  voie  gastrique. 

A  ma  grande  surprise,  j'ai  observé  que,  chez  les  deux  chiens 
empoisonnés  avec  le  phosphore  et  niorts  environ  2  jours  après 
l'administration  du  poison,  la  stéatose  du  foie  était  bien  moins 
accentuée  que  celle  qu'on  observe  dans  l'infection  ama- 
rile. 

Eu  effet,  les  gouttes  de  graisse  étaient  très  rares  et  apparais- 


Annales  de  l  institut  fasteuk 


(65)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  497 

saient  distribuées  parmi  les  cellules  hépatiques  plutôt  que  dans 
le  protoplasma  même. 

La  cellule  hépatique  se  montre  en  général  beaucoup  plus 

intacte. 

Après  le  foie,  dans  rinfection  ictéroîde  du  chien,  ce  qui 
mérite  d'être  pris  en  considération,  ce  sont  les  reins. 

Le  processus  dégénératif  prend  ici  aussi  des  proportions 
très  graves,  bien  que  moins  accentuées  que  dans  le  foie. 

Les  cellules  des  canalicules  urinaires  sont,  en  général,  tantôt 
troubles  et  granuleuses,  tantôt  homogènes,  tantôt  en  forme  de 
grumeaux.  En  plusieurs  parties,  l'épithélium  est  atteint  d'un 
véritable  processus  de  nécrose,  ce  qui  explique  que  ces  parties 
apparaissent  complètement  détruites  et  sans  noyau. 

L'intérieur  des  canalicules  urinaires  contient  souvent  des 
cylindres  éphitéliaux,  des  Jeucocytes,  des  cylindres  hyalins  et 
granuleux,  formés  d'albumine  exsudée  et  de  cellules  détruites. 

La  plupart  des  noyaux  préexistants  ne  peuvent  plus  être 
colorés.  On  observe  souvent,  comme  dans  le  foie,  des  figures 
nucléaires  bizarres,  qu'on  doit  attribuer  sans  doute  à  des  proces- 
sus de  karyolyse.  La  dégénérescence  graisseuse  n'est  ni  aussi 
grave,  ni  aussi  généralisée  que  dans  le  foie,  mais  elle  se  mani- 
feste en  certains  points  tellement  intense  qu'on  observe  des 
sections  entières  de  canalicules,  dont  l'épithélium  nécrosé  est 
parsemé  d'une  immense  quantité  de  gouttes  de  graisse  de  toutes 
les  dimensions.  Dans  ce  cas,  la  dégénérescence  adipeuse  prend 
le  même  aspect  qui  a  été  déjà  décrit  par  divers  auteurs  dans 
l'intoxication  diphtérique  grave. 

Les  glomérules  paraissent,  au  contraire,  bien  mieux  conser- 
vés; mais,  comme  nous  l'avons  déjà  observé  chez  l'homme,  la 
capsule  contient  souvent  des  masses  hyalines  et  granuleuses, 
constituées  évidemment  par  de  l'albumine  coagulée. 

Le  tissu  connectif  interlobulaire  semble  participer  bien  peu, 
en  général,  au  processus  toxique,  bien  que  ses  vaisseaux  san- 
guins soient  toujours  énormément  dilatés.  En  outre,  sur  quel- 
ques points  de  la  préparation,  on  observe  des  infiltrations 
leucocytaires,  intertubulaires,  à  foyer,  reconnaîssables  même  à 
un  faible  grossissement. 

L'examen  des  reins,  dans  l'empoisonnement  phosphorique 
des  chiens,  contrairement  à  ce  que  nous  avons  observé  pour  le 


498  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (66) 

foie,  montre  des  lésions  dégénératives  bien  plus  accentuées  que 
celles  qu'on  rencontre  dans  l'infection  ictérique.  En  effet,  la  plus 
grande  partie  de  l'épithélium  rénal  est  peu  altérée,  mais  on  y 
trouve  quelques  canalicules  tellement  dégénérés  que,  dans  les 
coupes  fixées  préalablement  avec-  de  l'acide  osmique,  ils  appa- 
raissent comme  étant  complètement  remplis  d'une  quantité 
innombrable  de  gouttes  de  graisse  de  toute  dimension. 

Quant  à  la  rate,  excepté  quelques  rares  cellules  remplies  de 
gouttelettes  de  graisse,  l'examen  histologique  n'y  révèle  rien 
qui  puisse  constituer  un  résultat  important  pour  nos  recherches. 

L'examen  histologique  de  la  muqueuse  gaslro-inleslinale  offre 
un  grand  intérêt  dans  la  fièvre  jaune  du  chien,  parce  que, 
comme  nous  l'avons  exposé,  ses  altérations  microscopiques  sont 
celles  qui  se  rapprochent  le  plus  des  altérations  de  la  fièvre 
jaune  humaine. 

.    Les  lésions  gastriques,  surtout,  méritent  notre  attention. 

La  surface  de  la  muqueuse  gastrique  se  trouve  toujours, 
comme  chez  l'homme,  tapissée  d'un  vernis  formé  de  mucosités, 
d'éléments  épithéliaux  dégénérés  et  de  leucocytes.  L'épithélium 
cylindrique  des  vestibules  glandulaires  et  de  la  surface  interne 
de  l'estomac  manque  sur  quelques  points,  et  il  présente  sur  le 
reste  des  degrés  plus  ou  moins  élevés  de  la  métamorphose 
muqueuse. 

Chaque  cellule,  en  effet,  montre  sur  son  bord  libre  un  ren- 
flement sphérique  terminal,  qui  se  colore  légèrement  en  rose 
par  la  safranine,  et  dont  l'ensemble  donne  un  aspect  si  bizarre 
à  toute  la  surface  de  la  muqueuse,  que  celle-ci  paraît  recouverte 
d'organes  pareils  aux  conidies  d'un  aspergillus . 

L'épithélium  des  glandules  peptogastriques  apparaît  plus 
granuleux  que  d'ordinaire,  et  le  tissu  connectif  interglandulaire 
présente  les  vaisseaux  sanguins  si  extraordinairement  remplis 
et  dilatés  qu'ils  sont  déchirés  sur  quelques  points,  donnant  lieu 
à  des  infiltrations  hémorragiques  sous-muqueuses  étendues,  au 
milieu  desquelles  on  trouve  même  de  grands  éléments  connec- 
tifs,  remplis  de  gouttelettes  adipeuses. 

La  fièvre  jaune  expérimentale  dans  les  chiens  reproduit  donc 
un  tableau  morbide  qui  non  seulement  offre,  sous  le  point  de 
vue  symptomatologique  et  anatomique,  les  analogies  les  plus 
étroites  avec  la  fièvre  jaune  de  l'homme,  mais  nous  aide  encore 


(07)  SUR  LA  FIÈVRE  .lAUNE.  499 

admirablement  à  iiilerpréter  certains  faits  qui,  dans  cette  der- 
nière, pouvaient  être  considérés  comme  d'une  explication  difficile. 

En  effet,  en  commençant  par  le  vomito,  qui  représente  le 
symptôme  culminant  de  l'infection  ictéroïde,  nous  voyons  qu'il 
se  produit  chez  le  chien  d'une  manière  constante,  chaque  fois 
que  le  poison  amarilligène  entre  en  circulation.  Celui-ci  agirait 
donc  dans  l'organisme  comme  un  principe  émétique  très  actif, 
comparable,  par  exemple,  à  l'apomorphine. 

Quant  aux  gastrorragies  et  aux  enlérorragies,  il  semble  évident 
qu'elles  doivent  leur  origine  aux  graves  altérations  qui  se  pro- 
duisent le  long  de  toute  la  muqueuse  du  canal  digestif. 

En  effet,  cette  muqueuse,  toujours  par  l'effet  du  poison 
amarilligène  circulant  dans  le  sang,  est  le  siège  Je  processus, 
congestifs  d'abord,  nécrosiques  ensuite,  tellement  graves  et 
généraux,  que  la  rupture  consécutive  des  parois  vasculaires 
explique  plus  que  suffisamment  les  hémorragies  ultérieures. 

Il  s'agit,  même  dans  ce  cas,  d'une  fonction  éminemment 
hémorragipare  du  poison  spécifique,  ayant  son  point  de  prédi- 
lection sur  la  muqueuse  gastrique,  et  comparable  par  certains 
côtés  à  celle  qui  a  été  décrite  par  moi  et  d'autres  observateurs 
pour  quelques  poisons  microbiques  (poison  typhique,  pyocyani- 
que,  etc.),  ou  pour  certains  poisons  du  sang  (cyanure  de  potas- 
sium, etc.). 

Même  Victère^  qu'on  ne  parvient  pas  à  provoquer  chez  les 
petits  rongeurs,  a  pu  être  observé  par  nous  chez  un  chien. 

Il  est  certain  que  cette  manifestation,  si  commune  chez 
l'homme,  a  de  la  peine  à  se  reproduire  chez  les  animaux;  mais  la 
pathogénie  de  ce  symptôme  n'a  pas  été  encore  bien  définie  en 
pathologie.  Il  est  à  supposer  qu'il  est  en  relation  avec  la  lésion 
et  la  dislocation  consécutive  des  cellules  qui  constituent  la  travée 
hépatique  et  que,  par  conséquent,  on  doit  le  considérer  comme 
mn  ictère  par  réabsorption. 

Je  dois  cependant  avouer  qu'il  m'est  arrivé  ce  qui  était  déjà 
arrivé  à  d'autres  investigateurs,  c'est-à-dire  que,  aussi  bien  dans 
les  sérosités  que  dans  les  urines  des  animaux  et  des  individus 
complètement  ictériques  et  morts  de  fièvre  jaune,  il  m'a  été 
impossible,  la  plupart  des  fois,  même  en  employant  les  procédés 
les  plus  délicats,  de  mettre  en  évidence  la  réaction  du  pigment 
biliaire. 


500  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (68) 

Cela  vient  peut-être  corroborer  l'opinion  de  plusieurs  obser- 
vateurs, d'après  laquelle  l'ictère  de  la  fièvre  jaune  serait  dû,  non 
seulement  à  une  suffusion  biliaire,  mais  à  la  matière  même  du 
sang-  transformée  en  hémaphéine. 

Dans  le  doute,  je  crois  devoir,  pour  le  moment,  passer  légè- 
ment  sur  ce  point,  et  fixer  plutôt  l'attention  sur  les  altérations 
rénales  qui  prennent  chez  les  chiens,  comme  cbez  l'homme,  une 
part  prépondérante  dans  le  tableau  morbide. 

En  efiet,  après  l'élément  hépatique,  l'élément  rénal  repré- 
sente chez  le  chien,  comme  chez  Thomme,  le  point  le  plus  vul- 
nérable de  tout  l'organisme. 

Les  processus  inflammatoires  et  dégénératifs  y  atteignent 
une  intensité  tellement  grande  qu'ils  expliquent  par  eux-mêmes, 
d'abord  l'albuminurie  et  ensuite  l'anurie  qui  annonce  presque 
toujours  la  mort.  Celle-ci  est  d'ordinaire  précédée,  chez  le  chien 
comme  chez  l'homme,  d'une  période  comateuse,  plus  ou  moins 
longue,  due  en  partie  à  l'intoxication  urémique  qui  s'ajoute  à 
l'intoxication  amarile. 

Le  sang  des  chiens  contient,  en  effet,  après  la  mort,  des  quan- 
tités d'urée  très  élevées  (4,27—  3,15  —  2,46  0/00),  et  à  peu  près 
ég-ales  à  celles  qu'on  rencontre  dans  les  cas  les  plus  graves  de 
fièvre  jaune  chez  l'homme. 

Du  côté  anatomique,  nous  avons  bien  peu  à  ajouter  à  ce  que 
nous  avons  exposé  dans  le  résumé  de  nos  observations  histolo- 
giques. 

La  stéatose  générale  des  organes,  surtout  du  foie  et  des  reins, 
établit,  entre  la  fièvre  jaune  du  chien  et  celle  de  l'homme,  des 
rapports  si  étroits,  si  constants  et  si  spécifiques,  que  nous  pou- 
vons eu  proclamer  avec  raison  l'absolue  identité. 

Enfin,  on  doit  noter  l'extrême  rapidité  de  l'action  du  poison 
ictéroïde  sur  la  cellule  hépatique,  laquelle  peut  présenter,  même 
en  peu  d'heures,  une  dégénérescence  g-raisseuse  prononcée  (voir 
exp.  III). 

Ce  qui  m'a  été  impossible  d'établir  clairement  dans  les  chiens, 
c'est  la  dose  mortelle  fixe,  capable  de  produire  ce  processus  mor- 
bide cyclique,  si  caractéristique  et  si  analogue  à  celui  de 
l'homme,  que  nous  avons  décrit  chez  les  cobayes  et  les  lapins. 

Un  dernier  résultat  qui  mérite  votre  attention  dans  la  fièvre 
jaune  des  chiens,  c'est  le  tableau  bactériologique. 


(69) 


SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE. 


501 


Dans  la  plupart  des  cas,  le  bacille  iclérique  se  rencontre  dans 
le  sang-  et  dans  les  organes  en  quantité  variable,  mais  à  l'état 
d'absolue  pureté.  Quelquefois,  cependant,  on  le  trouve  associé, 
comme  chez  l'homme,  au  coli-hacille  ou  au  streptocoque. 

Or,  comme  nous  reviendrons  en  temps  et  lieu  sur  cette  ten- 
dance aux  invasions  microbiennes  secondaires,  en  étudiant  l'in- 
toxication amarile  chez  les  chiens,  obtenue  avec  les  seules  cul- 
tures filtrées,  et  que,  d'ailleurs,  elle  ne  peut  être  attribuée  à  des 
phénomènes  post  morlem^  car  les  autopsies  ont  été  exécutées  peu 
après  la  mort,  il  faut  en  conclure  que  le  poison  amarilligène, 
soit  par  lui-même,  soit  parles  altérations  qu'il  provoque  dans  les 
divers  viscères,  et  surtout  dans  le  foie,  favorise  les  infections 
secondaires,  qui  ont  peut-être  leur  point  de  départ  dans  le  même 
canal  dig-estif. 

Le  foie  est,  en  effet,  considéré  par  tout  le  monde  comme  un 
organe  de  défense  contre  les  microbes. 

Cela  constitue  une  analogie  microbiologique  importante  entre 
la  fièvre  jaune  du  chien  et  celle  de  l'homme. 

En  considérant  donc  l'ensemble  des  résultats  qu'on  obtient 
dans  l'étude  de  l'infection  amarile  chez  le  chien,  nous  voyons  qu'il 
est  possible  d'obtenir,  chez  cec  animal,  les  symptômes  et  les 
lésions  principales  qui  constituent  le  tableau  morbide  spécifique 
chez  l'homme 

E.  L'infection  amarile  chez  les  singes.  —  Le  singe  m'a  paru 
être  peu  favorable  à  l'expérimentation  du  virus  ictéroïde.  Sur 
sept  animaux  inoculés  sous  la  peau  avec  1  c.  c.  de  bouillon- 
culture,  trois  seulement  sont  morts,  après  8  jours  de  maladie. 
Les  quatre  autres,  après  avoir  présenté  une  tuméfaction  in- 
tense au  point  d'injection  et  un  amaigrissement  notable,  mais 
sans  autre  symptôme  caractéristique,  se  sont  rétablis  complè- 
tement. 

Gomme  le  résultat  de  chacune  des  trois  expériences  .ayant 
donné  un  résultat  positif  présente  quelques  particularités  dignes 
de  remarque,  je  crois  utile  de  les  résumer  brièvement. 

H.nl  ,^«"6.  pJiénoménologie  caractéristique,  provoquée  par  l'infection  iclérique 
rIP  m,plm??<î®f 't  '''«"^«''^'t  V""^  Confirmation  dans  les  intéressantes  observations 
ob  Jrvr  nhP,  l?""''  "f""'  '^^"^  '^^  ^'"^^^^  épidémies  de  fièvre  jaune,  auraient 
fnmZ  'iW^w  .  p  '  les  symptômes  de  la  maladie,  y  compris  le 

Eps'  80^     Go^-^ALEz   Jebcr  das  ç,,  be  Fieber  welches  in  Cadix  etc.  Uebers.  «. 
ot  R?wn   co'  ~    "'^'''/^'''i*"'J>'  -Journal,  vol.  o3,  6i,  70  (184048) 

et  ^'^'yn  Sorne  account  on  the  last  yellow  femr  épidémie  of  Brîl.  Guiana.  Loî- 
Cl  on,  looo.j 


502  ANNALES  Dli  L'INSTITUT  PASTEUR.  (70) 

Exp.  \.  —  Singe  du  Paraguay  (Cebus  fatuollm),  de  5^0  gr. 
6  mai  4890.  —  Injection  sous-cutanée  de  I  c.  c.  de  bouillon-culture  de 
24  heures. 

Quelques  heures  après  l'inoculation,  l'animal  devient  triste  et  la  tempé- 
rature qui,  normalement,  oscille  entre  38»,4  et  38",8,  monte  à  39o,9,  et  le 
matin  suivant  à  W,i . 

Je  remarque  un  amaigrissement  quotidien  rapide  et,  le  d4du  même  mois, 
c'est-à-diré  le  8e  jour  de  maladie,  l'animal  meurt  en  coma,  après  une 
longue  période  d'agonie,  caractérisée  par  le  rejet  du  contenu  gastrique  et  un 
peu  d'entérorragie.  Voici  le  résultat  de  l'autopsie  : 

Poids  du  cadavre  :  470  gr.  Rien  de  remarquable  dans  la  cavité  thora- 
cique. 

Abdomen-  :  foie  tuméfié,  congestionné  et  très  friable;  l'examen  microsco- 
pique à  frais  ne  révèle  que  la  présence  d'une  dégénérescence  granulaire 
diffuse  de  toutes  les  cellules  hépatiques;  congestion  et  tuméfaction  de  la  i-ate 
et  des  reins;  canal  gastro-intestinal  presque  normal,  avec  quelques  ecchy- 
moses de  la  muqueuse;  une  petite  quantité  d'urine  limpide  et  sans  albumine 
dans  la  vessie. 

Les  cultures  obtenues  avec  le  sang  étaient  représentées  presque  entière- 
ment par  le  staphylocoque  doré;  celles  du  foie,  de  la  rate,  des  reins  et  de 
l'urine,  étaient  mêlées  de  staphylocoque  doré  et  de  bac.  ictéroïde,  en  quan- 
tités à  peu  près  égales. 

Le  péricarde  et  le  péritoine  étaient  stériles. 

Le  seul  fait  digne  de  fixer  notre  attention  dans  ce  Cas  si  peu 
démonsttatif  est  l'infection  mixte  trouvée  à  l'autopsie.  Il  n'a  pu 
y  avoir  d'infection  post  mortem,  puisque  l'autopsie  avait  été 
pratiquée  immédiatement  après  la  mort  de  l'animal  :  on  doit  en 
conclure  que  chez  le  singe,  comme  chez  le  chien  et  l'homme, 
l'infection  icléroïde  prédispose  l'organisme  aux  infections  secon- 
daires parles  microbes  pyogènes. 

Exp.  II.  —  Singe  comme  le  précédent,  de  gr.  710. 

le""  décembre  1896.  —  Injection  sous-cutanée  de  1  c.  c.  de  bouillon-cul- 
tofe  de  26  heures. 

L'animal  meurt  le  7e  jour,  après  avoir  maigri  progressivement  jusqu'à 
580  grammes. 

Autopsie  :  faite  immédiatement  après  la  mort. 

Thorax  :  poumons  en  partie  sains  et  en  partie  fortement  œdémateux;  abon- 
dant exsudât  séreux  dans  cavité  pleurale  droite  ;  ccewr  flasque,  presque  exsangue, 
dégénéré.  Abdomen  :  estomac  et  intestins  remplis  de  liquide  diarrhéique,  mais 
d'aspect  presque  normal  ;  foie  de  couleur  j aime,  complètement  exsangue,  pareil  à 
du  beurre.  On  observe,  vers  les  bords  seulement,  un  réseau  très  fin  de  couleur 
rouge,  dessinant  en  une  délicate  arborescence  les  espaces  interlobulaires. 

L^examen  k  frais  avec  dé  l'acide  osmique  démontre  une  dégénérescence 
graisseuse  complète  de  toutes  les  cellules  hépatiques  ;  la  rate  est  un  peu  tumé- 


(71)  SUR  LA  FIKVHE  JAUNE.  ■'^03 

fiée  mais  d'aspect  normal;  les  reins  soni  pâles  et  exsangues,  donnant  l'im- 
pression du  gros  rein  blanc;  la  vessie  est  contractée  et  contient  seulement 
•i  ou  a  gouttes  (l'urine  trouble,  lactescente,  qui  se  coagule  complètement  à  la 
chaleur;  les  (ja)U]lions  lymphatiques  axillaires  et  inguinaux  sont  tuméfiés. 

Le  résultat  bactériologique  l'ut  le  suivant  :  très  peu  de  bac.  ictéroides  dans 
le  sang  et  les  reins,  beaucoup  dans  le  foie,  très  nombreux  dans  la  rate, 
aucun  dans  l'urine. 

La  particularité  saillante  de  celte  autopsie  fut  donc  une 
stéatose  du  foie  telle  que  je  n'en  avais  jamais  observé  d'aussi  intense  et 
générale  dans  le  cadavre  humain,  ni  pendant  le  cours  de  toutes  mes 
expériences  antérieures  chez  les  animaux. 

Après  l'avoir  fixé  dans  une  solution  de  formaldéhyde  et  d'al- 
cool, je  conserve  encore  ce  viscère  avec  le  même  aspect  et  la 
même  couleur  dans  un  mélange  de  glycérine  et  d'eau. 

Exp.  in.  —  Singe  comme  le  précédent,  de  gr.  850, 
3  décembre  1896.  —  Injection  sous-cutanée  de  1  c.  c.  de  bouillon-culture 
de  24  heures. 

L'animal  maigrit  rapidement,  présentant  comme  le  précédent  une  élér 
vation  fébrile  accentuée  (38°, 8)  dans  les  premières  48  heures,  et  finit  paF 
mourir  le  14e  jour  (17  décembre),  sans  présenter  aucun  symptôme  digne 
d'être  mentionné. 

Autopsie  faite  immédiatement  après  la  mort.  Poids  du  cadavre  :  gr,.  69§, 
Thorax  :  poumons  un  peu  congestionnés;  exsudât  citrin  dans  les  plèvres; 
cœur  pâle,  avec  un  peu  de  liquide  péricardique.  Abdomen  :  estomac  et 
intestins  pâles,  mais  normaux;  foie  augmenté  de  volume,  exsangue,  dessér 
ché,  de  couleur  brunâtre,  avec  des  taches  évidentes  de  dégénérescence  grais- 
seuse. 

L'examen  microscopique  à.  frais  démontre,  en  effet,  des  gouttes  de  graisse 
libres  et  une  dégénérescence  granulo-graisseuse  assez  marquée  de  tous  les 
éléments  hépatiques;  la  rate  est  d'aspect  normal;  les  reins  sont  pâles;  la 
vessie  contient  un  peu  d'urine  claire,  mais  albumineuse. 

Les  cultures  démontrent  la  présence  du  bac.  ictéroïdeen  grandes  quanti- 
tés dans  le  sang  et  les  viscères. 

Le  résultat  de  ces  quelques  expériences  ne  peut  nous  autori- 
ser à  tracer  le  type  morbide  de  la  fièvre  jaune  chez  le  singe. 
Cependant,  le  résultat  anatomique  exceptionnel  del'exp.  II,  qui 
se  répéterait  sans  doute  si  on  expérimentait  sur  un  plus  g-rand 
nombre  d'animaux  de  la  même  espèce,  nous  révèle  encore  une 
fois,  avec  une  démonstration  des  plus  belles  et  des  plus  saisis- 
santes, l'énergique  pouvoir  stéatogène  du  poison  ictéroïde. 

Dans  quelques  recherches  comparatives  que  j'ai  voulu  effec- 
tuer sur  l'intoxication  phosphorique,  j'aieu  occasion  d'observer, 


504  ANNALES  DE  L'IlNSTITUT  PASTEUR.  (72) 

surtout  chez  les  chiens  et  les  lapins,  des  dégénérescences  grais- 
seuses du  foie  réellement  remarquables;  mais  je  dois  déclarer 
qu'aucune  d'elles  ne  pouvait  être  comparée,  par  son  aspect 
extérieur,  à  celle  que  j'ai  observée  chez  ce  singe. 

F.    L'infection  amarilk  chez  la  ghèvrh  et  le  mouton.   

Je  n'ai  pas  fait  des  expériences  systématiques  sur  ces  ani- 
maux. Je  m'occuperai  ici  brièvement  d'une  chèvre  et  d'un 
mouton,  morts  accidentellement  d'infection  générale  dans  le 
cours  de  quelques  essais  de  vaccination. 

Exp.  I.  —  Chèvre  à  lait,  de  kg.  34,480. 

Le  2  août,  elle  commença  à  être  inoculée  sous  la  peau  avec  t  c.  c. 
de  culture  filtrée.  La  dose  injectée  fut  augmentée  successivement,  à  tel 
point  que,  le  20  octobre,  elle  avait  reçu  en  tout  195  centimètres  cubes  de 
toxine  avec  une  diminution  de  poids  d'environ  4  kilogrammes.  Du  24  octobre 
au  21  novembre,  l'animal  reçut  l'injection  totale  de  10  c.  c.  de  bouillon- 
culture  virulent,  qu'il  supporta  parfaitement  bien.  Le  24  novembre,  il  fut 
inoculé  par  voie  endoveineuse  avec  5  centimètres  cubes  de  bouillon-culture. 
Le  jour  suivant,  il  tomba  malade  et  mourut  le  27. 

Le  poids  du  cadavre  était  de  kg.  28,600. 

Autopsie.  —  Thorax  :  la  cavité  pleurale  contient  une  grande  quantité 
d'exsudat  séreux,  transparent,  jaunâtre;  les  poumons  sont  exlraordinaire- 
ment  œdémateux,  le  cœur  est  flasque  et  dégénéré.  Abdomen  :  exsudât 
séreux  abondant  dans  la  cavité  abdominale;  le  canal  digestif  est  d'aspect 
normal,  mais  le  foie  présente  tous  les  signes  d'une  dégénérescence  grais- 
seuse, faiblement  diffuse;  la  rate  est  d'aspect  normal;  les  reins  présentent 
les  caractères  d'une  glomérulo-néphrite  très  intense;  la  vessie  est  contractée 
et  contient  quelques  gouttes  d'urine  trouble  et  fortement  albumineuse. 

Les  cultures  du  sang,  aussi  bien  que  celle  des  organes  et  de  l'urine, 
donnèrent  une  vraie  purée  de  microbes.  Seulement  les  exsudats  pleural  et 
abdominal  n'en  contenaient  qu'en  très  petite  quantité. 

L'analyse  chimique  de  l'exsudat  pleural  révéla  la  présence  de  4  gr.  05  0/00 
d'urée. 

Exp.  II.  —  Jeune  mouton,  de  kg.  22,800. 

Le  5  septembre,  il  commença  à  recevoir,  sous  la  peau,  de  petites  doses 
de  culture  filtrée,  qu'on  augmenta  graduellement  jusqu'au  10  octobre,  date 
à  laquelle  l'animal  était  descendu  au  poids  de  17  kg.  800,  après  avoir  reçu 
en  tout  115  grammes  de  toxine. 

Comme,  malgré  la  diminution  du  poids,  l'animal  se  présentait  en  condi- 
tions générales  excellentes,  le  12  octobre  on  lui  inocula,  par  voie  sous 
cutanée,  10  c.  c.  de  bouillon-culture  virulent. 

Cette  injection  fut  si  bien  supportée  que  l'animal  commença  à  augmenter 
de  poids;  elle  fut  donc  répétée  huit  fois  de  suite,  de  telle  sorte  que,  le 


» 


(73)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  505 

21  novembre,  le  mouton  avait  reçu  l'injection  sous-cutanée  totale  de 
125  c.  c.  filtrée  et  de  121  c.  c.  de  culture  virulente. 

Le  24  novembre,  on  pratiqua  une  injection  endoveineuse  de  5  c.  c.  de 
bouillon-culture  frais  et,  comme  l'animal  paraissait  l'avoir  bien  supportée, 
elle  fut  répétée  à  la  dose  de  10  centimètres  cubes,  le  1er  décembre. 

Le  jour  suivant,  le  mouton  mourut. 

Autopsie  (faite  immédiatement  après  la  mort).  —  Thorax  :  exsudât 
pleural  abondant  de  couleur  jaune  intense;  œdnme  pulmonaire  exlraordi- 
nairement  développé  et  diffus.  Abdomen  :  appareil  digestif  d'aspect  presque 
normal,  présentant  seulement  de  petites  traces  d'entérite;  foie  pâle,  mais 
non  dégénéré  en  apparence;  rate  petite  et  flasque;  reins  très  congestionnés; 
vessie  contractée  et  contenant  quelques  gouttes  d'urine  claire  et  privée 
d'albumine. 

Les  cultures  du  sang  et  de  l'exsudat  pleural  restèrent  stériles;  celles 
du  foie,  de  la  rate  et  des  reins  donnèrent  des  mélanges  de  bac  ictéroïde  et 
de  streptocoques  ;  l'urine  présentait  en  culture  pure  le  staphylocoque  doré. 

L'analyse  chimique  de  l'exsudat  pleural  donna  2,80  0/00  d'urée. 

Le  sérum,  séparé  par  coagulation  du  sang  du  cœur,  produisait,  dans  la 
proportion  de  1  à  20  et  en  une  heure,  l'agglutination,  l'immobilisation  et  la 
précipitation  de  tous  les  microbes  d'un  bouillon-culture  de  24  heures. 

On  voit  donc  se  reproduire,  dans  la  chèvre  et  le  mouton,  le 
même  ensemble  de  phénomènes  que  nous  avons  signalés  comme 
spécifiques  dans  tout  le  reste  de  nos  recherches  de  pathologie 
comparée. 

Dans  ces  deux  dernières  expériences,  surtout  dans  la 
seconde,  on  remarque  la  faible  intensité  de  la  stéatose  hépa- 
tique; mais  cela  ne  peut  avoir  aucune  importance,  du  moment 
qu'il  s'agissait  avant  tout  d'animaux  habitués  depuis  longtemps 
à  supporter  de  grandes  quantités  de  poison  et  de  virus  amaril- 
ligène;  eu  second  lieu,  le  processus  infectieux  qui  fut  la  cause 
immédiate  de  la  mort,  se  développa  trop  rapidement,  surtout 
chez  le  mouton,  pour  pouvoir  déterminer  une  dégénérescence 
graisseuse  considérable  du  foie. 

Nous  verrons,  en  effet,  dans  un  second  mémoire,  que  le  poison 
amarilligène  peut  déterminer  une  stéatose  profonde  et  générale 
des  cellules  hépatiques. 

Quant  à  la  lésion  rénale,  elle  s'est  manifestée  dans  les  deux 
cas  avec  une  telle  gravité,  qu'on  peut  en  conclure,  surtout  pour 
la  chèvre,  que,  même  si  la  mort  n'était  pas  survenue  par  intoxi- 
cation spécifique,  elle  se  serait  produite  par  insuffisance  rénale. 

L'énorme  quantité  d'urée  trouvée  dans  l'exsudat  pleural 
(4  gr.  Oo  0/00}  est  effectivement  bien  supérieure  à  celle  que  les 


506  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (74J) 

auteurs  {Gréhant,  etc.)  ont  rencontrée  dans  les  ajiimaux  morts 
après  la  néphrotomie  (2  gr.  70  0/00). 

Cela  démontre  que,  même  dans  la  fièvre  jaune  expérimen- 
tale, l'organe  qui  se  montre  parmi  les  plus  sensibles  au  poison 
spécifique  et  dont  la  lésion  fonctionnelle  constitue  un  fait  cli- 
nique et  anatomique  d'une  importance  capitale,  est  le  rein. 

VI 

RÉSUMÉ 

Les  résultats  de  cette  première  partie  de  recherches  nous 
permettent  quelques  conclusions  fondamentales,  se  rapportant 
à  i'étiologie  et  à  la  pathog'énie  de  la  fièvre  jaune, 

La  fièvre  jaune  est  une  maladie  infectieuse,  due  à  un  microor- 
g-anisme  bien  défini,  susceptible  d'être  cultivé  dans  nos  milieux 
nutritifs  artificiels  et  qu'on  peut  retirer  non  seulement  du 
cadavre,  mais  aussi  pendant  la  vie  du  malade  de  fièvre  jaune. 

Son  isolement  offre,  dans  la  plupart  des  cas,  des  difficultés 
presque  insurmontables,  dues  en  partie  à  la  présence  constante 
d'infections  secondaires  et  en  partie  à  sa  relative  rareté  numé- 
rique dans  l'organisme. 

Ces  infections  secondaires  sont  dues  presque  toujours  à  des 
espèces  microbiennes  bien  déterminées,  telles  que  :  le  coU-bacille, 
\e  streptocoque,  les  staphylocoques,  les  proteus,  etc.,  qui  peuvent 
envahir  l'organisme  bien  avant  la  mort  du  patient;  elles  sont 
tellement  intenses  que,  souvent,  on  ne  peut  s'empêcher  d'attri- 
buer à  leur  action  cette  terminaison  fatale  plutôt  qu'à  celle  du 
bacille  ictérotde. 

Il  est  probable  qu'une  des  causes  qui  donnent  un  aspect 
extrêmement  protéiforme  à  la  fièvre  jaune  chez  l'homme,  est 
précisément  la  nature  de  ces  infections  secondaires  et  la  manière 
dont  elles  se  développent. 

L'infection  amarile,  aussi  bien  chez  l'homme  que  chez  les 
animaux  inférieurs,  est  une  maladie  à  marche  cyclique.  Dans 
le  cours  de  la  maladie,  le  microbe  spécifique  se  rencontre  dans 
les  organes  en  très  faible  quantité,  et  ce  n'est  qu'à  la  fin  du 
cycle  morbide,  dont  la  durée  peut  être  fixée  à  7  ou  8  jours, 
qu'il  se  développe  franchement  et  envahit  presque  à  l'impro- 


(75)  SUR  LA  FTÈVIIE  JAUNE.  •^0'^ 

viste  l'organisme  entier,  accompagné  presque  toujours  d'autres 
microbes,  probablement  d'origine  intestinale. 

C'est  seulement  dans  les  cas  qui  accomplissent  régulièrement 
leur  cycle  morbide  qu'on  peut  rencontrer  avec  une  facilité  relative 
le  microbe  spécifique  dans  le  sang  et  les  organes. 

Lorsqu'une  septicémie  intercurrente,  ou  un  empoisonnement 
urémique  précoce  arrêtent  ce  cycle  morbide  en  provoquant  la 
mort,  il  est  extrêmement  difficile  d'isoler  le  bacille  ictéroïde. 

Nous  étudierons,  dans  un  autre  mémoire,  les  causes  de  ces 
infections  secondaires  qui,  dans  la  fièvre  jaune,  constituent 
presque  la  règle. 

Le  bac.  ictéroïde,  une  fois  introduit  dans  l'organisme,  déter- 
mine non  seulement  une  intoxication  générale,  mais  produit 
des  altérations  spécifiques  ayant  leur  siège  électif  surtout  dans 
les  reins,  le  tube  digestif  et  le  foie. 

Dans  ce  dernier  viscère  il  détermine  une  dégénérescence 
graisseuse  rapide  de  l'élément  histologique  ;  dans  le  tube  digestif 
il  produit  les  lésions  d'une  gastro-entérite  hématogène;  dans  le 
rein  il  donne  lieu  à  une  néphrite  parenchymateuse  aiguë. 

Comme  la  lésion  rénale  est  une  des  plus  précoces,  on  doit  attri- 
buer à  l'anurie  qui  se  déclare  bientôt  chez  les  malades  de  fièvre 
jaune  un  rôle  qui  n'est  pas  à  négliger  dans  le  développement 
et  la  terminaison  du  tableau  morbide'. 

Le  malade  de  fièvre  jaune  est  en  effet  menacé  de  trois  périls 
imminents,  et  l'examen  bactériologique  du  cadavre  peut,  avec 
une  certaine  approximation,  mettre  en  évidence  la  cause  princi- 
pale de  la  mort. 

I*' Dans  les  cas  qui  parcourent  jusqu'au  boutle  cycle  morbide, 
et  lorsque  le  bacille  ictéroïde  se  trouve  dans  le  cadavre  en  certaine 
quantité  et  à  l'état  de  pureté  relative,  la  mort  peut  être  considérée 
comme  due  principalement  à  l'infection  spécifique; 

2°  Lorsque  le  cadavre  présente  une  culture  presque  pure 
d'autres  microbes,  on  peut  considérer  la  mort  comme  due  à  la 
septicémie  qui  se  produit  dans  le  cours  de  la  maladie  ; 

3°  Lorsque  le  cadavre  se  montre  presque  stérile,  la  propor- 

1.  Cette  grande  importance  de  la  lésion  rénale  n'avait  pas  échappé  à  quelques 
anciens  observateurs.  En  effet,  Lallement  {On  Ihe  fever  of  Rio- Janeiro,  New-Orléans 
i&'ùi,  page  276),  pour  désigner  la  fièvre  jaune,  employait  les  expressions  :  typhus 
rénal,  influcnza  rénale. 


508  ANNALES  Dlî  L'INSTITUT  PASTEUR,  (76) 

lion  d'urée  élaiiL  très  élevée  oL  la  morl  survenant  avant  que  la 
maladie  ait  fini  son  cycle  évolutif,  elle  peut  être  due,  aussi,  en 
grande  partie,  à  Tinsuflisance  rénale. 

Il  est  difficile  d'établir,  pendant  la  vie  du  patient,  si  les 
symptômes  urémiques  prévalent  ou  non  sur  les  spécifiques,  parce 
que  les  symptômes  les  plus  frappants  de  l'intoxication  amarile 
se  confondent  aisément  avec  ceux  de  l'insuffisance  rénale. 

Cette  complication  fréquente  et  inévitable  est  peut-être  la 
cause  principale  qui  empêche  l'établissement  d'un  type  thermique 
spécifique  de  la  fièvre  jaune. 

Il  est  très  probable,  en  effet,  que  certaines  températures  en 
apparence  normales  ^et  certaines  hypothermies  étranges,  qui  se 
manifestent  bien  souvent  pendant  l'état  de  délire  ou  en  pleine 
évolution  du  mal,  ainsi  que  certains  dénouements  subits  et  inex- 
plicables du  processus  morbide,  sont  dus  en  grande  partie  à 
l'intervention  de  l'intoxication  urémique. 

Le  vomilo  negro  est  dû  à  l'action  de  l'acidité  gastrique  sur  le 
sang  qui  a  été  extravasé  dans  l'estomac,  à  cause  des  graves  lésions 
toxiques  de  sa  muqueuse. 

Le  vomissement  est  provoqué  directement  par  l'action  émé- 
tique,  spécifique,  que  possèdent  les  produits  toxiques  du  6act7/e  icté- 
roïde  circulant  dans  le  sang. 

Le  caractère  hémorragique  présenté  par  la  maladie  est  dû, 
avant  tout,  à  la  propriété  hémorragipare  que  possède  le  bacille 
ictéroïde  ainsi  que  d'autres  microbes,  et,  en  second  lieu,  aux 
profondes  et  rapides  dégénérescences  graisseuses,  spécifiques, 
que  le  poison  amarile  provoque  dans  les  parois  vasculaires. 

La  recherche  et  l'identification  du  bacille  ictéroïde  dans  les 
tissus  n'a  de  valeur  qu'après  la  connaissance  des  résultats  bac- 
tériologiques de  l'autopsie. 

Le  bacille  ictéroïde  présente  des  caractères  morphologiques  si 
nets,  malgré  son  grand  pléomorphisme,  qu'ils  le  font  distinguer 
avec  une  grande  facilité  de  tous  les  autres  microbes  connus  jus- 
qu'à présent. 

Une  fois  isolé,  soit  du  cadavre,  soit  du  malade,  sa  diagnose 
bactériologique  sûre  n'exige  pas  plus  de  24  heures. 

Le  bacille  ictéroïde  est  pathogène  pour  la  plupart  de  nos  ani- 
maux domestiques. 

Dans  les  souris  blanches,  les  cobayes  et  les  lapins,  il  reproduit 


(77)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  309 

une  maladie  cyclique,  analogue  à  celle  que  nous  avons  observée 
chez  rhomme,et  dont  la  durée  est,  pour  les  premières,  d'environ 
5  jours,  pour  les  seconds,  de  6-8  jours,  et  pour  les  derniers 

d'environ  5  jours. 

Pendaiitcelte  maladie, lesmicrobes  inoculcssemuUiplienttrès 

peu  dans  l'intérieur  des  organes.  C'est  seulement  24-48  heures 

avant  la  mort,  qu'ils  envahissent  subitement  le  sang  circulant  et 

finissent  par  tuer  l'animal  par  septicémie. 

C'est  dans  le  foie  des  lapins  qu'on  commence  à  constater  les 
premiers  effets  de  l'action  stéatogène  du  poison  icléroïde. 

La  transmission  de  la  maladie,  chez  les  cobayes  et  les  Japins, 
peut  s'obtenir  expérimentalement,  même  par  les  voies  respira- 
toires. 

En  ce  cas,  le  tableau  bactériologique  conclut  souvent  à  un 
processus  toxique,  identique  à  celui  qui  se  vérifie  chez  l'homme. 
Il  est  donc  possible  que  la  contagion  du  virus  amarilligène 
puisse  s'effectuer,  même  dans  la  nature,  par  l'intermédiaire  de 
l'air.  Cela  serait  d'accord  avec  la  plupart  des  opinions  dominantes 
sur  ce  sujet. 

Chez  les  chiens,  le  bacille  ictérotde  détermine  un  tableau  symp- 
tomatique  et  anatomique  beaucoup  plus  complet  et  plus  ressem- 
blant à  celui  qu'on  observe  chez  l'homme,  à  savoir  :  vomito, 
hématémèses,  hématurie,  albuminurie,  gastro-entérite  hémalo- 
gène,  néphrite,  ictère,  profonde  dégénérescence  graisseuse  du 
foie,  intoxication  urémique  et,  après  la  mort,  constatation  bac- 
tériologique d'infections  secondaires. 

Dans  les  singes,  il  peut  produire  :  la  maladie  cyclique,  une 
sléatose  complète  du  foie,  des  infections  mixtes,  etc. 

Chez  la  chèvre  et  le  mouton  il  attaque  plus  profondément  les 
reins,  en  déterminant  l'albuminurie  et  l'intoxication  urémique.  Il 
produit  en  outre  une  dégénérescence  aiguë  spécifique  de  la  cel- 
lule hépatique  et  favorise  les  infections  secondaires. 

Le  virus  de  la  fièvre  jaune  possède  par  con  séquent  trois  princi- 
palespropriétéspathogènes  dont  l'ensemble  contribue  à  lui  donner 
une  physionomie  propre  qui  pourrait  être  considérée  comme 
spécifique  :  1°  les  propriétés  stéatogènes,  qui  se  manifestent  avec 
d'autant  plus  d'intensité  que  l'animal  qui  les  subit  est  plus  élevé 
dans  l'échelle  zoologique.  Elles  apparaissent,  en  effet,  au  minimum 
chez  le  lapin  et  atteignent  le  maximum  de  leurs  effets  dans  le 


510  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (78) 

chien,  le  singe  et  l'homme.  L'ictère  qui  se  manifeste  en  général, 
lorsque  la  maladie  est  avancée,  est  dû  peut-être  aux  graves  alté- 
rations anatomiques  du  foie,  où  la  dislocation  hien  connue  de  la 
travée  hépatique  doit  constituer  un  véritable  obstacle  mécanique 
au  libre  écoulement  de  la  bile,  en  favorisant  sa  réabsorption  par 
le  système  lymphatique  ;  —  2°  les  propriétés  congcstives  et  hémorra- 
gipares  qui,  hien  que  lui  étant  communes  avec  plusieurs  autres 
espèces  de  virus,  constituent  cependant,  par  les  sièges  anato- 
miques où  elles  exercent  de  préférence  leur  action,  un  caractère 
spécifique  très  saillant,  puisque  c'est  à  elles  (jue  sont  dus  le 
classique  vomissement  de  sang  [vomito  negro)  et  les  diverses  autres 
manifestations  hémorragiques  de  la  part  des  muqueuses  ;  de 
même,  les  congestions  vasculaires  sont  la  cause  principale  des 
douleurs  pathognomoniques  bien  connues  (céphalalgie,  rachial- 
gie,  hépatalgie,  etc.)  de  la  fièvre  jaune;  —  3°  les  propriétés  éméti- 
ques  qui,  bien  que  n'étant  pas,  comme  les  manifestations  précé- 
dentes, étroitement  spécifiques  du  virus  amarilligène,  impriment 
cependant  à  ce  virus,  par  la  rapidité,  l'intensité  et  la  persistance 
avec  lesquelles  se  manifestent  ordinairement  chez  l'homme  et  les 
animaux  supérieurs  (chiens),  un  caractère  pathogénique  extrême- 
ment singulier  et  qui  le  fait  distinguer  facilement  de  tous  ceux 
qui  sont  connus  jusqu'à  présent. 


EXPLICATION  DES  PLANCHES 


PLANCHE  VII 

CuUures  sur  plaques  de  gélatine,  du  bacille  ictéroide,  récemment  isolé. 

Fig.  1.  —  Culture  développée  à  la  température  d'environ  20  G.  après 
36  heures.  Les  diverses  colonies  apparaissent  finement  et  uniformément 
granuleuses  (60  diam.). 

Fig.  2.  —  La  même  culture  après  3  jours.  Les  colonies  vont  augmentant 
peu  à  peu  de  volume,  mais,  dans  la  plupart  d'elles,  on  ne  distingue  pas 
encore  la  formation  du  noyau. 

Fig.  3,  4.  —  Colonies  typiques,  complètement  développées. 

Fig.  5,  6.  —  Colonies  réniformes:  variété  extrêmement  fréquente  dans 
toutes  les  cultures  sur  plaques  de  gélatine  développées  normalement. 

PLANCHE  VIII 

Fig.  1  à  10.  —  Différentes  cultures  sur  gélose,  obtenues  en  stfie,  du  suc 
des  divers  organes  et  du  sang,  et  développées  d'abord  pendant  12-24  heures 
à  l'étuve  à  37°  C,  et  ensuite  tenues  à  la  température  de  la  chambre  pendant 
plusieurs  jours. 

La  photographie  de  la  culture  no  1  a  été  faite  après  18  heures  de  déve- 
loppement dans  l'étuve  et  12  heures  de  développement  à  la  température 
ambiante.  Le  bourrelet  opaque,  développé  à  la  température  ambiante,  appa- 
raît à  peine  dessiné  en  blanc  sur  quelques  colonies. 

Dans  les  autres  cultures,  on  relève  nettement,  en  grandeur  naturelle,  la 
partie  centrale  développée  à  37°  C.,  et,  à  son  alentour,  plus  ou  moins 
abondamment  développée,  la  zone  périphérique  ayant  poussé  à  la  tempé- 
rature ambiante.  Les  figures  5,  6,  8,  9  et  10  représentent  des  cultures 
extraordinairement  caractéristiques  du  bac.  ictéroide. 

Fig,  11.—  Culture  sur  gélose  obtenue  après  plusieurs  jours  exclusive- 
ment à  la  température  de  la  chambre  (environ  IS»  —  20°).  Dans  ce  cas, 
le  développement  des  colonies  ne  présente  aucune  ressemblance  avec  les 
cultures  précédentes. 

Fig.  12.  —  Culture  en  strie,  développée  à  la  température  de  la  chambre. 
Son  aspect  est  parfaitement  identique  au  précodent. 

PLANCHE  IX 
Diagnostic  bactériologique  du  bac.  ictéroide. 

Fig.  1.  —  Culture  en  strie  sur  gélose  (du  suc  splénique)  développé  pen- 
dant 12  heures  dans  l'étuve  à  37o  C. 


512  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (80) 

Fig.  5.  —  La  même  culture  photograpliiée  après  avoir  passé  5  jours  de 
suite  à  la  leraporalure  ambiante  de  ISo— 20o  G. 

Fig.  2,  3.  —  Cultures  en  strie  sur  gélose  (par  dilution  d'un  bouillon 
culture)  développées  pendant  d8  heures  dans  l'étuvp  à  37o  G. 

Fig.  6,  7.  —  Les  mêmes  cultures  photographiées  après  avoir  passé 
5  jours  de  suite  à  la  température  ambiante  de  48o  — 20o  G. 

Fig.  4.  —  Culture  en  strie  sur  gélose  (par  dilution  d'un  bouillon-culture) 
développée  pendant  12  heures  à  l'étuve  à  37o  et  autres  d2  heures  à  la  tem- 
pérature ambiante  de  20".  On  y  remarque  déjà  très  nettement  formé,  le 
bourrelet  qui  s'est  formé  autour  des  colonies  développées  dans  l'étuve. 

Fig.  8.  —  La  même  culture  photographiée  après  avoir  séjourné  encore 
5  autres  jours  à  la  température  ambiante.  Les  bourrelets  des  diverses  colo- 
nies se  sont  augmentés  à  la  surface  jusqu'au  point  de  se  confondre,  tout  en 
diminuant  leur  épaisseur  respective. 

PLANCHE  X 
Préparations  microscopiques  du  bac.  ictéroïde. 

Fig.  4.  —  Culture  de  24  heures  en  bouillon-lactose  2  0/0. 
Fig.  2.  —  Culture  de  24  heures  sur  gélose. 

Fig.  3.  —  Culture  de  24  heures  en  bouillon  de  viande  peptonisée. 

Fig.  4.  —  La  même  culture  après  10  jours  (formes  d'involution). 

Fig.  5.  —  Exsudation  péritonéale  d'un  cobaye  mort  par  infection  géné- 
rale, 6  jours  après  l'injection  péritonéale  d'une  bouillon-culture, 

Fig.  6.  —  Cils  vibratils  du  bac  ictéroide  (culture  sur  gélose;  coloration 
par  la  méthode  JSicolle-Morax). 

PLANCHE  XI 

Colonies  typiques,  originales  du  bacille  ictéroïde,  développées  sur  cultures 

en  plaques  de  gélatine. 

Fig,  1  à  7.  —  Colonies  typiques,  normales,  développées  à  la  température 
de  18o  — 20oC. 

Fig.  8,  10.  —  Variétés  jeunes,  quelque  peu  atypiques,  mais  fréquentes, 
des  mêmes  colonies. 

Fig.  11.  —  Variété  adulte  très  fréquente. 
Fig.  12.  —  Variété  réniforme  à  l'état  adulte. 

Fig.  13  à  16.  —  Diverses  colonies  restées  stationnaires  â  différentes  pha- 
ses de  développement. 

Pléomorphisme  présenté  par  3  variétés  du  bac.  coli  communis. 

A.  lie  variété  de  colibacille  isolée  sur  gélatine,  du  contenu  intestinal  d'un 
sujet  mort  de  fièvre  jaune  (culture  de  48  heures). 

Fig.  a:  Aspect  des  colonies  de  48  heures,  provenant  de  la  même  variété 
A  et  développées  sur  deux  plaques  différentes  (I  et  II),  ensemencées  en 
même  temps. 

Fig.  b  :  Aspect  des  colonies  de  5  jours,  id.,  sur  les  mêmes  plaques. 
Fig.  c:  Aspect  des  colonies  de  13  jours,  id.,  id. 


(81)  sua  LA  FIÈVHE  JAUNE.  513 

15.  :2«  variété  de  colibacille  isolée  comme  ci-dessus,  (cultures  do  48 
heures). 

Fig.  a:  Aspect  des  colonies  de  48  heures,  provenant  de  la  mrme  variété 
«  et  développées  sur  deux,  plaques  différentes  (I  et  11),  ensemencées  en 
même  temps. 

Fig.  h  :  Aspect  des  colonies  de  5  jours,  id.,  dans  les  mêmes  plaques. 
Fig.  c-  Aspect  des  colonies  de  15  jours,  id.,  id. 

G.  3e  variété  de  cnl/barillc  isolée  comme  ci-dessus  (culture  de  48 
heures). 

Fig.  a  :  Aspect  des  colonies  de  48  heures,  provenant  de  la  même 
variété  C,  et  développées  sur  deux  plaques  différentes  (I  et  11)  ensemencées 
en  même  temps. 

Fig.  b  :  Aspect  des  colonies  de  5  jours,  id.,  dans  les  mômes  plaques. 
Fig.  c  :  Aspect  des  colonies  de  45  jours,  id.,  id. 

PLANCHE  XII 

Coloration  des  bacilles  ictéro'ides  dans  les  tissus  humains. 
(Viscères  de  lobs.  II.) 

Fig.  1.  —  Foie  humain  exposé  pendant  12  heures  dans  l'étuvc  à  37u  et 
coloré  par  la  méthode  Nicolle  (500  diam.  Zeiss,  Oc.  comp.  4,  Obj.  2,01111.) 

Fig.  2.  —  La  même  préparation  observée  à  1,000  diamètres.  (Zeiss,  Oc. 
c.  8,  Obj.  2,0ram.) 

Fig.  3.  —  La  même  préparation  observée  à  2,250  diamètres.  (Zeiss,  Oc. 
c.  18,  Obj.  2,0i>im.) 

Fig.  4.  —  Rein  humain  à  1,200  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  12,  Obj.  2,5'"m.) 
Fig.  5.  —  Rate  humaine  à  800  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  8,  Obj.  2,5ini.) 

PLANCHE  XIII 
Coloration  des  bacilles  ictéroïàes  dans  les  tissus  de  lapins. 

Fig.  1.  —  Foie  d'un  lapin  mort  en  cinq  jours  par  injection  sous-cutanée. 
Coloration  avec  la  méthode  Nicolle,  à  750  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  6, 
Obj.  2,0iini.) 

Fig.  2.  —  La  même  préparation,  à  1,800  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  18, 
Obj.  2,5mii.) 

Fig.  3.  —  Rate  du  même  lapin,  cà  1.000  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  8, 
Obj.  2,0mii.) 

Fig.  4.—  Rein  du  même  lapin,  cà  750  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  0,  Obj. 
ap.  ;5,0iim.) 

Fig.  5,  6,  7.  —  Cellules  pleines  de  bacilles  ictér-ù'des,  rencontrées  dans 
l'exsudation  péritonéale  d'un  cobaye  mort  après  5  jours,  à  la  suite  d'une 
injection  sous-cutanée.  L'exsudation  ne  contenait  aucun  microbe  libre. 

Fig.  8.  —  Préparation  en  strie  de  la  pulpe  splénique  d'un  lapin  mort  en 
48  heures,  à  la  suite  d'une  injection  endoveineuse, 

Ce  genre  de  préparation,  surtout  si  elles  sont  colorées  avec  le  violet  de 


514  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (82) 

gonliane,  se  prâle  parfailenienL  pour  la  démonslralion  des  espaces  clairs 
dans  les  microbes  développés  dans  l'organisme  animal. 

Fig.  9.  —  Culture  de  2i  heures  en  bouillon  lactose,  pratiquée  directe- 
ment avec  le  sang  d'un  malade  de  fièvre  jaune  (Obs.  Il),  où  le  bac.  ictéroïde 
se  trouvait  à  l'état  de  pureté.  Tous  les  microbes  présentent  des  formes 
d'involution  très  précises. 

PLANCHE  XIV 

Altérations,  dégéné rations  produites  par  le  bacille  ictéroïde  dans  les 

divers  tissus. 

(Fixation  dans  le  liquide  de  Flemmimj,  coloration  à  la  safranine,  décolo- 
ration à  l'acide  picrique.) 

Fig.  1.  —  Foie  humain  (observ.  Il)  à  750  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  12. 
Obj.  a  -i,0""".) 

Fig.  2. —  Foie  d'un  lapin,  mort  après  5  jours,  à  la  suite  d'une  injection 
sous-cutanée,  à  730  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  12,  Obj.  a.  4,0m'n.) 

Fig.  3.  —  Foie  de  chien,  mort  par  infection  intraveineuse,  à  175  dia- 
mètres. (Koritska,  Oc.  3,  Obj.  5.) 

Fig.  4.  —  La  même  préparation  à  750  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  -12. 
Obj.  a.  4,0»"".) 

Fig.  S.  —  Rein  du  même  chien  à  1.200  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  12, 
Obj.  a.  2,5"im.) 

Fig.  6.  —  Dégénérescence  muqueuse,  desquamation  épithéliale  et  grave 
infiltration  hémorragique  dans  la  couche  superficielle  de  la  muqueuse 
gastrique,  sur  un  chien  mort  après  24  heures,  par  injection  endoveineuse  : 
1000  diamètres.  (Zeiss,  Oc.  c.  8,  Obj.  a.  2,0mi".) 

PLANCHE  XV 

Fig.  1. —  Foie  complètement  dégénéré  en  graisse  appartenant  au 
singe  de  l'Expérience  II,  mort  après  7  jours  de  maladie.  (Grandeur  natu- 
relle.) 

Fig.  2.  —  Etat  de  la  muqueuse  gastrique  dans  l'infection  amarile  des 
chiens  (gastrite  hématogène). 

Fig.  3.  —  Etat  de  la  muqueuse  intestinale  dans  l'infection  amarile  des 
chiens  (entérite  hématogène). 


Sceau.\.  —  Imprinicno  E.  Clinraire. 


î  I 


\ 


ÉTIOLOGIE  ET  PATHOGÉNIE  DE  LA  FIÈVRE  JAUNE 


Pau  le  D'"  J.  SANARELLI 

Dli'oclour  de  rinslitiU  d'Hygiène  expérimentale  de  Montevideo  i. 


SECOND  MÉMOIRE 


Les  symplômes,  les  lésions  et  la  bactériologie  de  la  fièvre 
jaune,  aussi  bien  cbez  l'homme  que  chez  les  animaux,  font  pré- 
sumer l'existence  d'un  poison  spécifique  produit  par  le  bacille 
ictéroide  cl  capable  de  provoquer,  à  lui  seul,  tout  le  tableau  mor- 
bide que  nous  avons  déjà  décrit. 

En  outre,  le  petit  nombre  des  bacilles  rencontrés  chez  les 
malades  et  la  violence  des  symplômes  qu'on  provoque  chez  les 
chiens,  tout  de  suite  après  l'injection  intraveineuse  de  cultures 
relativement  peu  abondantes,  font  supposer  que  ce  poison  doit 
être  très  énergique.  Il  était  donc  intéressant  d'étudier  son  action 
dans  l'organisme  animal. 

Pour  ces  recherches,  je  me  suis  toujours  servi  de  cultures 
de  13-20  jours,  filtrées  à  travers  la  bougie  Ghamberland,  et 
faites  dans  du  bouillon  ordinaire  de  viande  peptonisé. 

La  toxine  ainsi  préparée  a  été  ensuite  essayée  chez  le  cobaye, 
le  lapin,  le  chien,  la  chèvre,  l'âne,  le  cheval  et  l'homme. 

I 

l'intoxication  chez  les  cobayes  et  les  lapins. 

Ces  animaux  ne  constituent  pas  un  bon  terrain  pour  l'étude 
de  la  toxine;  les  résultats  obtenus  avec  eux,  après  l'injection  sous- 

1.  Ce  mémoire  a  été  reçu  en  juin  ISO?,  n.  n.  i.  n. 


674  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUIl.  (2) 

cutanée  ou  intraveineuse  de  cultures  filtrées,  ne  sont  pas  con- 
cluants. 

Les  cobayes  meurent  dans  les  24  heures,  si  les  doses  injectées 
sont  très  élevées  :  15-20  c.  c.  Les  doses  plus  faibles  de  2-5-10  c.  c. 
ne  déterminent  qu'une  diminution  progressive  de  poids,  qui 
s'accentue  pendant  10-12  jours,  après  lesquels,  en  général,  les 
animaux  se  rétablissent  en  reprenant  leur  poids  primitif. 

Si,  au  lieu  d'employer  les  cultures  filtrées,  on  emploie  les 
cultures  stérilisées  à  l'éther,  le  pouvoir  toxique  est  beaucoup 
plus  élevé;  une  dose  de  1  ce,  injectée  sous  la  peau,  fait  dimi- 
nuer de  15  à  20  grammes,  en  24  heures,  lepoids  d'un  cobaye  de 
300  grammes,  mais  cet  elïetest  passager.  Pour  tuer  les  cobayes 
de  300  grammes,  il  faut  au  moins  10  c.  c.  injectés  en  une  seule 
fois  :  la  mort  arrive  alors  après  10,  20  ou  30  jours. 

Les  lésions  qu'on  trouve  à  l'autopsie,  aussi  bien  après  une 
intoxication  aiguë  qu'après  une  intoxication  chronique,  n'offrent 
aucun  intérêt.  Dans  les  cas  aigus,  ce  sont  des  phénomènes  con- 
geslifs  généraux;  dans  les  cas  chroniques,  c'est  le  tableau  de 
la  cachexie. 

Chez  les  lapins,  la  résistance  est  un  peu  moindre. 

La  meilleure  voie  pour  proiluire  l'intoxication  est  la  voie 
intraveineuse.  Les  doses  de  2-5  c.  c.  de  culture  filtrée  restent 
sans  effet;  mais,  à  partir  de  10  c.  c,  les  lapins  d'un  kilogramme 
meurent  régulièrement  en  7-8  jours,  sans  présenter  cependant 
aucun  phénomène  qui  puisse  nous  intéresser. 


II 

l'intoxication  chez  le  chien 

La  toxine  reproduit  dans  ces  animaux  les  mêmes  symptômes 
elles  mêmes  lésions  que  le  virus.  Ici  encore,  la  quantité  de 
toxine  capable  de  rendre  malade  ou  de  tuer  un  chien  est  extrê- 
mement variable.  Elle  est  toujours  considérable,  et  ses  efl'ets 
diffèrent  suivant  qu'on  l'injecte  sous  la  peau  ou  directement  dans 
les  veines. 

L'injection  sous-cutanée,  même  aux  doses  de  S-lOc.  c,  pro- 


(3)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  075 

duit  des  tuméfactions  locales  énormes,  dont  la  résorption  est 
lente,  et,  d'autre  part,  elle  est  absolument  incapable,  môme  en 
grande  quantité,  de  déterminer  chez  le  chien  l'apparition  des 
symptômes  caractéristiques  de  la  fièvre  jaune.  11  est  probable 
qu'il  se  fait,  au  point  d'injection,  unprocessus  inflammatoire  ou 
nécroliqne  excessivement  rapide,  qui  empêche  ou  entrave  beau- 
coup la  dilTusion  de  lu  toxine  dans  l'organisme.  Le  même  fait 
s'observe  chez  d'autres  animaux  et  même  chez  l'homme. 

Si,  au  lieu  des  cultures  simplement  filtrées,  on  inocule  sous 
la  peau  des  cultures  stérilisées  à  l'éther,  les  phénomènes  locaux 
sont  bien  plus  graves  et  plus  accentués;  mais,  en  dehors  de  la 
fièvre,  qui  peut  durer  quelques  jours,  et  d'un  malaise  facile  à 
expliquer  par  la  grande  tuméfaction  et  la  forte  douleur  locale 
qui  l'accompagne  g-énéralement,  on  n'observe  jamais  de  phéno- 
mènes intéressants. 

Il  semble  que  la  toxine  inoculée  sous  la  peau  soit  presque 
neutralisée,  digérée  et  anéantie  par  l'énorme  quantité  de  leuco- 
cytes qui  se  groupent  immédiatement  autour  du  point  d'inocu- 
lation, arrivant  bien  souvent  à  former  de  gros  amas  puru- 
lents, qui  avec  le  temps  ulcèrent  la  peau  et  s'ouvrent  au  de- 
hors. 

Même  si  l'on  répète  plusieurs  jours  de  suite  les  inoculations 
sous-cutanées  de  fortes  doses,  on  n'arrive  jamais  à  provoquer  le 
vomissement,  la  gastro-entérite,  la  photophobie,  etc.,  qui  se 
produisent  si  facilement  par  les  injections  intraveineuses  du 
virus,  et  qui  peuvent  aussi,  comme  nous  le  verrons,  se  repro- 
duire par  les  injections  intraveineuses  des  toxines. 

Ce  qu'on  peut  observer  à  la  longue,  chez  les  chiens  qui  ont 
reçu  pendant  long-temps  la  toxine  par  voie  sous-cutanée,  c'est 
une  diminution  du  poids  du  corps,  un  coryza  opiniâtre  accom- 
pagné d'un  abondant  catarrhe  de  la  muqueuse  nasale,  et  une 
tuméfaction  diffuse  et  douloureuse  de  tout  le  tissu  sous-cutané, 
autour  du  point  d'injection. 

Les  injections  intra-veineuses  peuvent  être  facilement  faites 
par  l'une  quelconque  des  veines  qu'on  voit  à  la  face  interne  des 
cuisses.  Une  dose  de  24-4-0  c.  c.  est  suflisantc  pour  provoquer 
immédiatement  les  phénomènes  les  plus  graves  chez  un  chien 
du  poids  de  3  k  4  kilogrammes. 

En  effet,  aussitôt  après  l'injection,  l'animal  ne  présente  rien 


676  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (4) 

do  particulier;  mais,  10-14  minutes  après,  il  est  pris  d'un  frisson 
général  ininterrompu;  bientôt  des  évacuations  diarrhéiques  ap- 
paraissent, accompagnées  d'une  sécrétion  lacrymale;  enfin  le 
vomissement  entre  en  scène,  impétueux  et  continuel,  alimen- 
taire d'abord,  muqueux  ensuite,  de  telle  sorte  qu'en  peu  de 
temps  l'animal  évacue  totalement  son  contenu  gastrique,  et  on 
observe  des  hématuries  précoces. 

Si  la  dose  a  été  modérée,  le  chien  se  rétablit  assez  vite  de 
cette  violente  attaque,  qu'on  peut  comparer  à  un  empoisonne- 
ment produit  par  un  vomitif  énergique  ;  mais  si  la  quantité  de 
toxine  est  forte  (130-200  c.  c.)  ou  si  elle  est  répétée  les  jours 
suivants,  en  l'augmentant  progressivement,  le  chien  finit  par 
succomber,  en  présentant  les  mêmes  lésions  anatomiques  que 
nous  avons  décrites  comme  étant  produites  par  le  virus  vi- 
vant. 

Ces  lésions  sont  habituellement  les  suivantes  :  thorax  avec 
exsudât  séreux  parfois  abondant  (60-100  c.  c.)  constitué  en 
grande  partie  par  un  liquide  transparent,  de  couleur  rouge-, 
vin  (hémoglobiniqiie)  ;  dégénérescence  graisseuse  du  myocarde. 
—  Abdomen  :  foie  desséché,  avec  de  grosses  taches  de  couleur 
jaunâtre,  que  l'examen  microscopique  montre  constituées  de 
cellules  hépatiques  complètement  dégénérées  en  graisse  ,  et 
d'innombrables  gouttes  de  graisse  libres  ;  rate  d'aspect  nor- 
mal; les  reins  présentent  les  signes  de  la  néphrite  parenchyma- 
leuse  aiguë;  la  vessie  est  contractée  et  contient  quelques  gouttes 
d'urine  albumineuse  ou  hématurique.  — La  muqueuse  gastrique 
a  une  teinte  brunâtre,  et  son  contenu,  comme  celui  du  canal  in- 
testinal, est  constitué  par  du  liquide  couleur  café. 

Le  résultat  de  l'examen  bactériologique  est  aussi  intéressant. 
Il  est  rare  que  le  sang  et  les  viscères  des  chiens  qui  meurent 
d'intoxication,  surtout  si  celle-ci  a  duré  quelques  jours,  se  mon- 
trent stériles.  Presque  toujours,  on  obtient  des  cultures  très 
abondantes  de  streptocoques,  plus  rarement  de  colibacilles  ou  de 
staphylocoques  dorés.  On  constate  en  un  mot  une  analogie  com- 
plète avec  ce  que  nous  avons  signalé  chez  l'homme. 

Dans  un  prochain  chapitre,  nous  nous  occuperons  du  méca- 
nisme de  CCS  infections  secondaires,  si  intéressantes  au  point  do 
vue  clinique  et  au  point  de  vue  bactériologique. 


Annales  de  l'Institut  Pasteur. 


Pl.  XVIII .  hi 


Fig,  4 


T. 


(5) 


SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE. 


677 


III 

l'intoxication  chez  le  chat,  la  ciiiiVRE,  l'ane  et  le  cheval 

Le  chat  est  très  résistant  à  l'action  du  virus,  de  même  qu'à 
celle  de  la  toxine  ictéroïde. 

On  peut  lui  injecter  des  doses  vraiment  formidables,  aussi 
bien  de  l'un  que  de  l'autre,  sans  obtenir  d'autre  résultat  qu'une 
diminution  de  poids  plus  ou  moins  accentuée,  suivie  d'un  pro- 
cessus inflammatoire  au  point  d'injection. 

Cet  animal  doit  donc  être  considéré  comme  le  plus  réfrac- 
laire  parmi  ceux  que  j'ai  eu  l'occasion  d'expérimenter  jusqu'ici. 

En  ce  qui  regarde  la  chèvre,  Vâne  et  le  cheval,  mes  recher- 
ches n'ont  pas  été  faites  d'une  manière  systématique,  mais  j'ai 
pu  étudier  l'action  du  poison  amaril  chez  eux  pondant  les  essais 
multiples  de  vaccination  que  je  pratique  depuis  longtemps,  et 
qui  ont  été  suivis  parfois  de  la  mort  de  ces  animaux. 

La  chèvre  est  très  sensible  au  virus  de  même  qu'à  la  toxine 
amarile.  Nous  avons  vu  que  de  petites  doses  de  virus  suffisent  pour 
tuer  une  grande  chèvre  adulte.  Par  rapport  à  la  toxine,  il  est 
impossible  d'établir  une  mesure  fixe. 

J'ai  vu  quelquefois  de  petits  chevreaux  tolérer  plusieurs  jours 
de  suite  des  closes  très  fortes  (15-20  c.  c.)  de  toxine,  sans  pré- 
senter autre  chose  qu'un  amaigrissement  passager,  tandis  que 
des  chèvres  adultes  et  en  excellent  état  de  santé  ont  succombé 
après  l'injection  sous-cutanée  de  petites  doses  fractionnées. 

Voici,  par  exemple,  le  résultat  intéressant  d'une  de  ces  intoxi- 
cations chez  la  chèvre,  suivie  de  mort. 

Chèvre  adulte  no  2  ;  kg.  20. 

Le  2  et  le  5  août  189(3,  elle  fut  inoculée  sous  la  peau  avec  1  ce.  de  cul- 
ture fdlrée.  Elle  présenta  localement  une  légère  tuméfaction  avec  cndoloris- 
sement  manifeste  de  la  région;  le  8  août  elle  reçut  2  autres  c.  c.  ;  le  il  du 
même  mois,  3  ce;  le  13 et  le  17,  5  autres  ce;  enfin  le  19  et  le  21,  11  ce; 
elle  avait  donc  reçu  en  18  jours,  37  c  c.  de  culture  filtrée. 

Mais  le  jour  même  de  la  dernière  injection  elle  tombe  malade  et  ineurl 
pendant  la  nuil.  Le  résultat  de  l'autopsie  fut  le  suivant  :  Thorax  :  500  ce. 
d'exsudal  séreux,  transparent,  sans  leucocytes,  de  couleur  rouge-vin,  dans 


078 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(0) 


les  deux  cavités  pleurales  :  cet  exsudât  conlienl  2,70  0/00  d'urée,  c'est-à-dire 
la  même  quantité  (juc  dans  le  sang  des  animaux  néplirotomisés.  Etudié  au 
point  de  vue  biologique,  en  l'ajoutant  dans  la  proi)ortion  de  1  :  5  ù  un  bouil- 
lon-cuUuro  frais  de  bac.  icléroide,  il  produit  en  l  h.  ;{0  l'immobilisation  et 
l'agglutination  de  tous  les  microbes. 

Le  foie  présentait,  au  microscope,  l'aspect  de  la  noix  muscade;  les  prépa- 
rations, faites  par  dilacération  dans  l'acide  osmique,  démontrèrent  une 
dégénérescence  graisseuse  complète  de  toutes  les  cellules  hépatiques.  Les 
lésions  de  l'organe  fixé  dans  le  liquide  de  Flemming  sont  identiques  à  celles 
qui  se  trouvent  indiquées  dans  une  des  planches  qui  accompagnent  le  pré- 
sent Mémoire.  La  raie  était  de  volume  normal,  mais  moins  compacte  et 
résistante  qu'à  l'ordinaire.  Les  reins  étaient  atteints  d'un  processus  inflam- 
matoire tellement  intense  qu'à  la  surface  de  la  coupe  on  ne  distinguait  plus 
la  partie  corticale  de  la  partie  médullaire,  sinon  qu'elle  présentait  une  cou- 
leur lie  de  vin;  les  préparations  à  frais  dans  l'acide  osmique  révélèrent 
aussi  la  présence  dans  le  rein  d'une  certaine  quantité  de  gouttes  de  graisse. 
Les  coupes  pratiquées  sur  des  morceaux  fixés  dans  le  licjuide  de  Flemming 
révèlent,  comme  lésion  fondamentale  et  très  diffuse,  une  nécrose  de  l'épithé- 
lium  des  canalicules  urinaires,  à  cause  de  laquelle  cet  épithélium  parait 
trouble,  granuleux,  sous  forme  de  moites,  et  ses  cellules  privées  de  noyaux 
ou  avec  des  noyaux  incapables  de  se  colorer.  La  vessie,  fortement  contractée, 
présentait  plusieurs  taches  ecchymotiques  et  contenait  environ  10  ce.  d'un 
liquide  couleur  rouge-sang.  L'examen  microscopiciue  démontra  l'absence 
complète  de  globules  rouges,  mais  l'examen  à  l'hémomètre  de  Flcischl  donna 
un  contenu  d'hémoglobine  égale  à  30  0/0. 

Les  intestins  se  trouvaient  en  grande  partie  congestionnés,  hyperhémiés 
et  ecchymotiques. 

Le  poids  du  cadavre  était  de  kg.  15,371  ;  la  diminution  dans  les  18  jours 
avait  donc  été  de  kg.  4,630. 

Les  recherches  bactériologiques  furent  négatives. 

En  résumé  donc,  nous  pouvons  conclure  que  chez  la  chèvre 
la  toxine  ictéro'ide  reproduit  exactement,  à  l'exception  du  vomilo. 
les  mêmes  altérations  que  nous  avons  déjà  signalées  chez  le 
chien  et  chez  l'homme. 

Il  faut  surtout  remarquer  chez  la  chèvre  la  grande  tendance 
à  l'hématolyse  (exsudais  hémoglohiniques,  hémoglobinurie)  et 
l'extrême  sensibilité  du  rein  à  la  toxine.  La  mort  de  l'animal  est 
donc  due  en  grande  partie  aux  profondes  lésions  du  rein  ;  la 
quantité  considérable  d'urée  qu'on  trouve  dans  les  humeurs  de 
l'organisme  témoigne  en  faveur  d'une  intoxication  urémiqne. 

Je  n'ai  expérimenté  que  sur  un  seul  âne. 

11  s'agissait  d'une  vigoureuse  Anesse  créole  qui  fournissait  de  grandes 
quantités  de  lait. 


(7)  SUll  LA  FIÈVRE  JAUNE.  G79 

Le  2G  décembre  1890,  on  lui  inocula  sous  la  peau  S  ce.  de  loxine  filtrée. 
Le  lendemain,  une  large  luméfaclion  douloureuse  parut  au  point  d'injection. 
Après  deuxjours,  quelques  gouttes  de  sang  commencèrent  à  couler  des  tôtins 
des  mamelles  gonflées,  et  l'iininial  se  montra  triste,  abattu  et  inappétent. 

La  lempth-ature  rectale  avait  monté  de  38o2'-38n6'  à  40^.  Le  2  jan- 
vierl897,  la  température  étant  devenue  normale,  l'Anesse  fut  inoculée  de  nou- 
veau avec  10  ce.  de  loxine.  La  tuméfaction  se  renouvela  au  point  d'injection  et 
le  lait  commença  à  disparaître  des  mamelles.  Le  5  du  même  mois,  nouvelle 
inoculation  de  15  ce.  de  culture  filtrée,  et,  le  8,  nouvelle  injection  sous- 
cutanée  de  5  ce.  de  culture  en  bouillon,  stérilisée  avec  de  l'éther.  La  dispa- 
rition du  lait  devint  alors  complète,  et  les  tuméfactions  localisées  au  point 
d'injeclion  se  manifestèrent  avec  une  intensité  relative. 

Le  12  janvier,  à  3  h.  s.,  après  avoir  par  conséquent  reçu  en  tout 
30  ce  de  culture  filtrée  et  5  ce  de  culture  stérilisée  avec  de  l'éther,  la  bête 
fut  inoculée  par  voie  intra-veineuse  avec  10  ce  de  culture  en  bouillon,  stéri- 
lisée avec  de  l'éther. 

Aussitôt  après  l'injection,  l'animal  éprouva  de  la  dyspnée  qui  disparut 
bientôt;  mais,  pendant  la  nuit,  il  mit  bas  un  petit  embryon,  longd'environ 
8  centimètres,  et  mourut  vers  la  pointe  du  jour. 

Les  résultats  de  l'autopsie,  faite  le  matin  de  bonne  heure,  furent  les  sui- 
vants :  Thorax:  exsudât  séro-hémorragique  dans  les  deux  cavités  pleurales. 
—  Abdomen:  foienn  peu  dégénéré  engraisse;  l'examen  microscopique  à  frais, 
avec  de  l'acide  osmique,  montre  les  cellules  hépatiques  remplies  dé  petiles 
granulations  graisseuses;  la  raie  est  de  volume  normal,  mais  flasque  et 
friable;  les  reins  présentent  les  signes  d'une  néphrite  aiguë  diffuse,  très 
grave;  la  vessie  est  contractée  et  contient  une  petite  quantité  d'urine,  de 
couleur  rouge,  et  où  l'examen  microscopique  démontre  la  présence  d'une 
énorme  quantité  de  leucocytes,  de  globules  rouges  et  de  cellules  épithéliales  ; 
le  chauffage  en  détermine  la  coagulation  en  bloc,  comme  s'il  s'agissait 
d'albumine  pure.  La  cavité  péritonéale  contient  une  abondante  quantité  de 
sérosité  limpide,  mais  colorée  en  rose.  La  muqueuse  de  l'estomac  et  des 
intestins  se  trouve  par  places  considérablement  congestionnée. 

L'analyse  chimique  du  sang  y  révèle  1,29  0/00  d'urée. 

Le  résultat  bactériologique  fut  le  suivant:  le  sang,  la  rate  et  les  reins  se 
montrèrent  stériles,  mais  le  foie  contenait  une  certaine  quantité  de  coliba- 
cilles et  de  staphylocoques  dorés,  et  l'urine  présentait  une  très  grande  quantité 
de  staphylocoques  blancs  et  dorés,  mêlés  à  trois  autres  espèces  microbiennes 
indéterminées. 

Par  conséquent,  le  même  mécanisme  palhog-énique  habituel 
se  renouvelle  chez  l'âne  :  processus  inflammatoire  et  dégéné- 
ralif  du  foie  et  des  reins;  lésion  des  muqueuses;  phénomènes 
hémorragipares  dans  les  parenchymes,  les  cavités  séreuses,  les 
muqueuses,  les  organes  glandulaires  (mamelles),  et  enfin  le 
tableau  final  dominé  par  l'intoxication  urémique  et  l'invasion 
des  microbes  dans  l'organisme. 


680  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUll.  (8) 

Passons  enfin  aux  eiïels  de  la  loxine  chez  le  cheval. 

Nous  serons  très  bref  sur  ce  point,  parce  que,  ces  animaux 
élant  destinés  à  la  production  d'un  sérum  spécifique,  nous  nous 
occuperons  ailleurs  des  effets  produits  sur  eux  par  les  inoculations 
de  toxine  ictêroïde. 

Le  cheval  est  extraordinairement  sensible,  même  à  l'injection 
de  petites  quantités  de  toxine. 

L'injection  sous-cutanée,  même  de  petites  doses  de  culture 
filtrée  (5-10  ce),  détermine  toujours  une  forte  tuméfaction 
locale,  suivie  de  fièvre,  qui  dure  12-24  heures. 

Cette  tuméfaction  est  excessivement  douloureuse  et  lente  à 
disparaître. 

Lorsque  l'injection  estplus  abondante,  ou  qu'au  lieu  d'injecter 
des  cultures  filtrées,  on  injecte  des  cultures  stérilisées  avec  de 
l'éther,  qui  sont  beaucoup  plus  actives,  la  tuméfaction  produite 
devient  volumineuse  et  est  constamment  suivie  de  l'apparition  de 
vastes  œdèmes  sous-cutanés,  qui  s'étendent  dans  les  parties 
déclives  du  ventre,  atteignent  les  membres,  et  finissent  parfois 
par  gêner  pendant  plusieurs  jours  les  mouvements. 

Presque  toujours,  à  la  surface  de  la  peau  anormalement  dis- 
tendue, apparaissent  des  ulcérations  sanguinolentes  qui  suppu- 
rent et  qui  guérissent  difficilement.  Ces  œdèmes,  de  même  que 
les  tuméfactions  qui  se  produisent  au  point  même  d'injection, 
ne  disparaissent  qu'après  plusieurs  jours,  durant  lesquels  les 
animaux  présentent  très  souvent  une  fièvre  presque  continue. 

Les  injections  intraveineuses  sont  mieux  tolérées,  mais  elles  ont 
de  graves  inconvénients. 

Après  chaque  injection,  l'animal  présente  régulièrement  un 
fort  accès  de  dyspnée,  et  est  atteint  d'un  tremblement  général 
qui  l'oblige  à  se  coucher.  La  fièvre  apparaît,  et  l'animal  reste  un 
peu  abattu  pendant  quelques  heures.  Mais,  le  lendemain,  la 
température  revient  à  l'état  normal,  et  il  n'y  a  d'ordinaire  aucun 
incident  à  déplorer. 

Pendant  mes  expériences,  cependant,  j'ai  perdu  quelques 
chevaux,  dont  un  appartenant  à  la  race  créole,  qui  résiste  bien 
moins  que  la  métisse  aux  toxines  en  général  et  aux  toxines 
diphtérique  et  amarilligène  en  particulier. 

L'autopsie  très  sommaire  de  ce  cheval  créole,  qui  avait  eu 
avant  la  mort  quelques  rares  entérorragies,  montra  une  forte 


(9)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  681 

lumofaction  de  la  rate,  uae  légère  dégénérescence  du  foie,  la 
néphrite,  l'albuminurie  el  quelques  signes  d'entérite. 

Je  n'ai  pas  cru  nécessaire  d'insister  davantage  sur  ces 
recherches,  qui  ne  donnent  autre  chose  que  la  reproduction 
plus  ou  moins  atténuée  des  lésions  que  nous  avons  déjà  étudiées 
avec  le  virus  :  la  question  de  la  spécificité  de  la  toxine  amarile, 
résulte  beaucoup  mieux  des  expériences  sur  l'homme,  faites 
dans  un  but  de  protection,  et  que  je  vais  raconter. 

IV 

LA  FIÈVRE  JAUNE  EXPÉRIMENTALE  CHEZ   l'hOMME,  REPRODUITE    AVEC  LA 

TOXINE  AMARILE 

Mes  expériences  sur  l'homme  sont  au  nombre  de  cinq.  Pour 
des  raisons  faciles  à  comprendre,  je  n'ai  pas  employé  des  cul- 
tures vivantes,  mais  simplement  des  cultures  en  bouillon  de 
15-20  jours,  filtrées  à  la  bougie  Chamberland  et  après,  par  excès 
de  précaution,  stérilisées  avec  quelques  gouttes  d'aldéhyde 
formique. 

J'ai  pratiqué  sur  deux  individus  des  injections  sous-cutanées, 
sur  /rois  autres  des  injections  intraveineuses. 

Je  résume  brièvement  de  mon  protocole  de  notes  : 

OBSERVATION  I 

A.  T.,  âgé  de  36  ans,  Espagnol  ;  poids  kg.  63. 

Injections  sous-cutanées. 

Le  8  octobre  96,  à  4  h.  s.,  injection  sous-cutanée,  au  niveau  du  biceps 
brachial,  de  2  c.  c.  de  culture  filtrée  et  stérilisée. 

Le  lendemain,  on  observe  au  point  inoculé  une  large  zone  circulaire, 
fortement  rouge,  tuméfiée,  mais  peu  douloureuse,  sur  une  étendue  d'environ 
dO  cent,  de  diamètre. 

Les  conditions  générales  continuent  à  être  bonnes.  La  réaction  fébrile 
a  atteint  pendant  deux  jours  38°  3'  C. 

A  partir  du  6e  jour,  la  tuméfaction  tend  à  disparaître  et  le  20  du  môme 
mois,  c'est-à-dire  a/rès  12  jours,  le  bras  reprend  son  aspect  normal. 

OBSERVATION  II 

E.  B.,  âgé  de  30  ans,  Italien  ;  poids  kg.  53,250. 

Le  19  octobre,  à  3  h.  s.,  injection  sous-cutanée  (au  niveau  du  biceps 
brachial  droit),  de  5  c.  c.  de  culture  filtrée  et  stérilisée. 


682 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR 


(10) 


Le  20  du  même  mois,  le  bras,  au  point  de  rinjeclion,  est  très  rouge, 
tuméfié  et  douloureux.  Le  palieul  est  abattu,  n'a  pas  d'appétit  et  présente 
de  la  fièvre  à  38o,2'-38o,6'  pendant  toute  la  journée. 

L'examen  des  urines  révèle  des  traces  d'albumine. 

Le  21,  la  tuméfaction  s'étend  volumineuse  à  tout  le  bras  et  au  pli  du 
coude;  la  peau  est  injectée  et  enflammée.  La  fièvre  et  l'albuminurie  con- 
tinuent. 

Le  22  au  matin,  le  patient  est  apyrétiquc,  mais,  vers  le  soir,  un  léger 
mouvement  fébrile  survient  accompagné  de  prostration  générale.  La  tumé- 
faction s'étend  à  l'avant-bras  ;  l'urine,  en  quantité  normale,  contient  tou- 
jours des  traces  d'albumine. 

Le  23,  la  fièvre  est  complètement  disparue,  mais  la  tuméfaction  du  bras 
continue  à  s'étendre  par  en  bas,  dépassant  l'articulation  du  poignet  et 
envahissant  une  partie  de  la  main.  Tout  le  membre  droit  est  ainsi  envahi, 
spécialement  sur  sa  face  antérieure  :  la  peau  est  fortement  rouge  et  d'aspect 
érysipélateux.  Des  traces  d'albumine  dans  les  urines. 

Le  24,  la  tuméfaction  commence  à  se  réabsorber  rapidement  ;  la  tem- 
pérature est  normale,  mais  on  trouve  encore  des  traces  d'albumine  dans  les 
urines. 

Le  25,  la  tuméfaction  diminue  à  vue  d'oeil;  le  patient  est  bien,  il  a 
repris  son  appétit  et  présente  une  température  normale.  Traces  d'albumine 
dans  les  urines. 

Le  26,  le  bras  inoculé  est  revenu  presque  complètement  à  l'état  normal, 
mais  les  urines  sont  toujours  un  peu  albumineuses. 

Le  29,  je  pratique  une  seconde  injection  de  5  c.  c.  de  culture  filtrée  et 
stérilisée,  dans  la  même  région  qu'auparavant. 

Le  soir,  la  température  s'élève  et  une  légère  tuméfaction  survient,  qui 
reste  cependant  très  limitée  et  disparaît  rapidement,  après  48  h.  environ. 

Les  jours  suivants,  le  patient  ne  présente  aucun  phénomène,  ni  local  ni 
général. 

OBSERVATION  III 

Injections  intraveineuses 
E.  N.,  âgé  de  20  ans,  Espagnol;  poids  kg.  56. 

Le  3  novembre  96,  à  4  h.  s.,  température  axillaire  37o,l'.  Injection 
intraveineuse  (dans  la  veine  céphalique  du  bras  droit),  de  10  c.  c.  de  culture 
filtrée  et  stérilisée  avec  de  l'aldéhyde  forraique. 

Aussitôt  après  l'injection,  le  patient  se  couche,  se  trouve  tranquille  et 
boit  environ  un  litre  de  lait  stérilisé. 

Après  15  minutes,  il  accuse  des  nausées  et  des  efforts  de  vomissement, 
suivis  bientôt  de  violents  accès  de  vomiturition,  qui  finissent  par  évacuer 
tout  le  lait  ingéré  peu  auparavant. 

Une  agitation  générale  apparaît  en  même  temps  aux  membres,  et  des 
douleurs  violentes  et  continuelles  se  manifestent  k  la  région  lombaire,  qui 
font  plaindre  fortement  le  malade  et  ne  lui  laissent  aucun  repos.  Peu  à  peu 


(11)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE  C83 

la  irgion  abdominale  devient  aussi  douloureuse.  La  plus  légère  pression  de 
la  main,  sur  le  venlre  ou  sur  la  légion  lombaire,  rend  ces  douleurs  insup- 
portables. 

Pendant  ce  temps,  la  température  axillaire  monte  sans  interruption; 
elle  était  de  37o,'i'  avant  l'injection,  monte  à  38o,5'  deux  heures  après,  et 
atteint  40^3'  à  huit  heures  du  soir,  c'est-à-dire  4  heures  après. 

Vers  minuit,  la  réaction  fébrile  cesse  et,  le  matin,  la  température  rede- 
vient presque  normale  (37o,5'). 

Malgré  cela,  le  patient  se  trouve  très  mal  et,  pendant  toute  la  nuit,  non 
seulement  il  a  dû  veiller  en  proie  à  de  terribles  douleurs  abdominales  et 
lombaires,  auxquelles  s'était  jointe  bientôt  une  violente  céphalalgie,  mais  il 
a  été  continuellement  secoué  par  des  vomissements  incoercibles  qui,  après 
avoir  évacué  jusqu'aux  derniers  résidus  alimentaires,  se  sont  transformés 
en  vomissements  muqiieux,  de  couleur  vert-jaunâtre  très  intense. 

L'amirie  commence. 

i  novembre.  —  Le  même  état  continue;  on  fait  boire  au  patient  du  lait 
qui  est  rejeté  tout  de  suite  :  l'intolérance  gastrique  est  complète. 

Maintenant  l'agitation  générale  s'accentué  toujours  plus,  le  patient 
accuse  un  sentiment  indéfinissable,  angoisseux,  qui  lui  empêche  tout  repos, 
et  les  lancinantes  douleurs  à  la  région  rénale  deviennent  de  plus  en  plus 
persistantes. 

Comme  l'anurie  continue  accompagnée  de  ténesme  spasmodique,  on  pra- 
tique à  plusieurs  reprises  le  cathétérisme  de  la  vessie,  mais  on  n'obtient 
pas  une  goutte  d'urine. 

Les  efforts  de  vomissement  n'ont  pas  du  tout  l'air  de  cesser  ;  ces  vomisse- 
ments sont  constitués  par  des  mucosités  colorées  par  la  bile. 

Vers  l'après-midi,  le  ténesme  vésical  commence  à  faire  souffrir  horrible- 
ment le  malade,  qui  s'efforce  vainement  d'uriner. 

A  4  h.  s.,  un  peu  de  délire  survient,  la  température  axillaire  étant  de 
380,5'.  Le  patient  essaie  à  plusieurs  reprises  de  se  lever,  et  les  souffrances 
delà  région  rénale  deviennent  tellement  intolérables  qu'elles  lui  arrachent 
des  plaintes  ininterrompues. 

On  cathétérisc  de  nouveau,  sans  résultat. 

Vers  le  soir,  le  malade  est  pris  de  sub-délire  qui  ne  le  quitte  pas  toute 
la  nuit,  et  qui  est  interrompu  à  chaque  instant  par  des  efforts  incessants 
de  vomissement. 

5  novembre.  —  Le  matin,  le  malade  se  présente  exténué  avec  coloration 
cijanotique  de  la  peau. 

Le  délire  continue,  vif  et  agité;  quelques  évacuations  diarrhéiques  de 
couleur  jaunâtre  surviennent,  et  l'anurie  totale  persiste. 

La  tendance  à  se  jeter  hors  du  lit  constitue  le  fait  dominant  de  cette 
journée. 

En  même  temps,  les  douleurs  et  l'extrême  hyper esthèsie  de  la  région  lom- 
baire et  épigastrique  deviennent  déplus  en  plus  aiguës.  Le  simple  contact  de 
la  main  dans  ces  régions  ne  peut  pas  être  supporté.  A  5  heures,  la  tempéra- 
ture est  à  370,7,  mais,  vers  il  heures,  elle  monte  à  38o,3,  et  s'y  maintient 
toute  la  journée. 


684 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(42) 


l^e  vomissement  est  toujours  incessant,  bien  que  le  malade,  depuis  l'in- 
jection delà  toxine,  n'ait  pu  prendre  aucun  aliment. 

Le  liquide  vomi  n'est  plus  vit l-hi lieux,  il  présente  une  couleur  café  clair. 
Recueilli  dans  un  verre  à  pied,  il  présente  rapidement  un  dépôt  noirâtre 
qui,  examiné  au  microscope,  paraît  constitué  par  des  globules  rouges  du 
sang,  par  des  leucocytes,  par  des  cellules  épithéliales  de  la  muqueuse  gas- 
trique et  par  des  petits  caillots  sanguins.  Sa  réaction  est  acide. 

Après  midi,  on  pratique  de  nouveau,  mais  inutilement,  le  cathétérisme. 
car  on  ne  parvient  à  obtenir  aucune  goutte  d'urine. 

Le  patient  est  donc  anMr/(/?/e  depuis  environ  deux  jours. 

La  peau  devient  encore  plus  congestionnée  par  place  et  prend  une  couleur 
violette  bien  définie,  surtout  aux  bras  et  à  la  face. 

Cette  couleur  violette  est  répandue,  sous  forme  de  taches  ou  de  stries, 
dans  les  points  où  la  peau  est  plus  transparente,  (paume  des  mains,  face 
interne  des  membres  inférieurs  et  thorax).  Des  larges  taches  jaunâtres  appa- 
raissent en  outre  sur  plusieurs  points  du  corps. 

En  examinant  la  sclérotique,  on  y  remarque  une  coloration  sub-ictérique 
très  évidente. 

Je  pratique  à  la  veine  du  bras  une  saignée  aseptique  d'environ  25  c.  c.  de 
sang,  que  je  laisse  coaguler. 

En  introduisant  dans  la  vessie  une  petite  sonde,  on  parvient  à  extraire, 
au  moyen  d'une  canule  aspiratrice,  quelques  gouttes  d'urine  trouble,  riche 
en  épithéliums,  et  qui  se  coagule  complètement  à  la  chaleur. 

L'état  de  délire  persiste  toute  la  journée,  interrompu  par  de  courts  ins- 
tants de  coma. 

Je  pratique,'  avec  des  canules  stérilisées,  plusieurs  ponctions  exploratrices 
du  foie  et  des  reins,  en  aspirant  des  deux  viscères  quelques  gouttes  de  suc, 
que  j'utilise  pour  faire  des  cultures  et  des  examens  microscopiques. 

La  nuit  suivante,  le  malade  se  remet  un  peu,  et  après  quelques  jours, 
finit  pour  se  rétablir. 

Etude  du  sang.  —  Les  cultures  pratiquées  dans  divers  milieux  nutritifs 
restent  stériles. 

La  coagulation  s'effectue  régulièrement  et  met  en  liberté  environ  10  c.  c. 
de  sérum  limpide  et  jaunâtre.  Ce  sérum  ajouté  dans  la  proportion  de  i  :  5 
à  un  bouillon-culture  frais  de  bacilles  ictéroïdes,  produit  en  12  heures 
'immobilisation  et  l'agglutination  de  ces  mêmes  bacilles,  qui  se  précipitent 
persque  complètement  au  fond  du  tube. 

La  recherche  de  l'urée  en  révèle  3,463  0/00. 

En  employant  sur  le  caillot  le  procédé  décrit  dans  mon  premier  mémoire, 
en  évaporant  ensuite  le  résidu  aqueux  et  en  le  reprenant  avec  de  l'acide 
nitrique,  j'obtins  une  cristallisation  abondante  de  nitrate  d'urée,  que  je 
recueille  et  conserve  encore. 

Recherches  sur  les  sucs  hépatique  et  rénal.  —  Les  cultures  ensemencées 
avec  ces  sucs  restent  stériles. 

L'examen  microscopique  du  suc  hépatique,  pratiqué  à  frais,  en  employant 
l'acide  osmique,  démontre  une  profonde  dégénérescence  graisseuse  de  toutes 


(13) 


SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE. 


685 


les  cellules  hépatiques  :  de  nombreuses  gouttes  de  graisse  se  trouvent  en 
outre  entièrement  libres  dans  la  préparation. 

L'examen  à  frais  du  suc  rénal  révèle  une  intense  tuméfaction  trouble, 
avec  dégénérescence  granuleuse  des  épithéliums. 

OBSERVATION  IV 

iY.  L.,  âgé  de  35  ans,  Espagnol;  poids  kilog.  61. 

12  novembre  iS9Q,  S  h.  20  s.,  température  axillairc37o,3.  Injection  intra- 
veineuse, dans  la  veine  céphalique  du  bras  gauche  de  5  c.  c.  de  culture 
filtrée  et  stérilisée  avec  de  l'aldéhyde  formique. 

Peu  après  l'injeclion,  le  patient  se  plaint  de  malaise  général,  se  trouve 
anéanti,  et  est  obligé  de  se  mettre  au  lit. 

On  lui  donne  à  boire  une  tasse  de  lait,  mais  les  phénomènes  d'intolérance 
gastrique  se  manifestent  avec  une  telle  intensité  que  non  seulement  le  lait 
est  in:médiatement  rejeté,  mais  les  nausées  et  le  vomito  incoercible  com- 
mencent. 

A  8  heures  du  soir,  la  température  est  très  élevée,  atteignant  le  maximum 
de  toute  la  période  fébrile  4io,2,  et  le  malade  commence  à  se  plaindre  d'une 
intense  céphalalgie,  surtout  à  la  région  frontale,  d'une  grande  anxiété  épigas- 
trique,  de  rachialgie,  de  douleurs  musculaires  et  articulaires,  avec  des  irra- 
diations lancinantes  vers  les  membres  inférieurs. 

A  cette  période,  le  malade  est  en  pioie  à  une  violente  agitation  générale, 
qui  lui  arrache  des  plaintes  continuelles. 

Il  se  manifeste  en  même  temps  une  congestion  générale,  étendue  à  toute 
la  surface  cutanée,  qui  est  brûlante  et  sèche.  Cette  congestion  est  intense, 
surtout  à  la  figure  et  aux  conjonctives,  ce  qui  fait  paraître  les  yeux  rouges, 
humides  et  brillants;  les  pupilles  sont  dilatées,  le  regard  est  vague  et 
inconscient,  et  l'ensemble  du  tableau  donne  à  la  physionomie  du  patient 
l'aspect  d'un  homme  ivre. 

13  novembre.  —  A  8  heures  du  matin,  la'température  axillaire  est  de  39", 2, 
et  les  imposants  symptômes  généraux  de  la  veille,  surtout  les  douleurs,  ont 
diminué  un  peu. 

Cependant  Vinsomnie  a  persisté  toute  la  nuit  et  la  diarrhée  est  survenue  ; 
les  déjections,  peu  abondantes,  sont  tout  à  fait  liquides  et  extrêmement 
fétides,  présentant  une  couleur  jaunâtre,  semblable  à  celle  des  déjections 
des  enfants  à  la  mamelle. 

La  langue  est  saburrale  dans  son  milieu  et  fortement  rouge  sur  les  bords. 
Le  pouls  est  faible  mais  régulier.  A  midi,  la  température  est  montée  à40o. 

La  diurèse  diminue  considérablement  et  les  urines  présentent  une  teinte 
très  foncée.  L'examen  démontre  la  présence  de  l'albumine,  mais  l'absence 
"des  pigments  biliaires. 

Celle  diurèse  a  diminué  progressivement  pendant  toute  la  journée,  et, 
à  4  heures  de  l'après-midi,  on  peut  à  peine  obtenir  une  quantité  d'urine 
suffisante  pour  l'analyse,  qui  révèle  encore  une  grande  quantité  d'albumine 
et  l'absence  de  pigments  biliaires. 


686  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (14) 

A  5  heures  s.,  la  température  est  toujours  à  40",  et  l'état  général  s'ag- 
grave visiblement. 

Les  douleurs  reparaissent,  plus  intenses  qu'auparavent,  et  le  malade 
présente  à  chaque  instant  des  accès  de  délire. 

Il  peut  à  peine  repondre  à  nos  questions  et  il  signale  avec  insistance  les 
régions  épigastrique,  lombaire  et  frontale  comme  les  sièges  principaux  des 
douleurs. 

La  plus  légère  pression  au  niveau  de  ces  régions  arrache  au  patient  de 
vives  plaintes. 

Les  vomissements  bilieux  se  répèlent  toujours;  leur  fréquence  est  plus 
grande.  A  7  heures  s.,  tout  le  corps  est  pris  d'un  violent  tremblement; 
ïanurie  est  complète  et  la  surface  du  corps  commence  à  présenter  une  colo- 
ration sub-ictérique,  appréciable  surtout  dans  la  région  des  mâchoires.  Les 
pupilles  se  contractent  peu  à  peu  et,  vers  le  soir,  des  accès  de  dyspnée  appa- 
raissent. 

Les  actes  respiratoires  sont  courts,  incomplets  et  précipités  (40  resp. 
par  minute). 

Il  y  a  désaccord  entre  le  pouls  et  la  température,  qui  est  encore  à  40°, 
tandis  que  le  premier  est  presque  imperceptible  et  rare. 

Pendant  la  nuit,  l'état  s'est  aggravé  :  l'insomnie  et  Vanurie  ont  été  com- 
plètes ;  les  vomissements  et  la  diarrhée  ont  aussi  continué  presque  sans 
interruption. 

14  novembre.  Vers  la  pointe  du  jour,  le  patient  est  complètement  accablé 
et  sa  température  est  de  38o,4. 

Je  pratique  aseptiquement  une  petite  saignée  d'environ  30  c.  c.  de  sang, 
que  je  fais  coaguler  dans  des  vases  stérilisés,  pour  en  recueillir  le  sérum. 

Je  pratique,  comme  dans  le  cas  précédent  avec  toutes  les  précautions 
aseptiques,  quelques  ponctions  exploratrices  du  foie  et  des  reins,  en  aspirant 
des  deux  viscères  de  petites  quantités  de  suc,  queje  m'empresse  d'ensemen- 
cer sur  divers  milieux  nutritifs  et  d'examiner  au  microscope. 

A  8  heures  m.,  le  patient  tombe  en  collapsus. 

La  peau  se  refroidit,  les  extrémités  deviennent  cjanoliques,  la  dyspnée 
est  plus  marquée,  les  pupilles  se  dilatent  de  nouveau  et  le  pouls  devient 
imperceptible. 

Mais  une  fois  surmontée,  cette  grave  crise,  qui  dure  quelques  heures,  le 
malade  commence  à  se  sentir  un  peu  mieux,  et  après  quelques  jours  finit 
par  se  rétablir. 

Étude  du  sang.  —  Les  cultures  pratiquées  sur  différents  milieux  nutritifs 
restent  stériles.  La  coagulation  s'effectue  régulièrement  et  met  en  liberté 
environ  15  c.  c.  de  sérum  couleur  jaune-ôr,  très  vive.  Ce  sérum,  ajouté 
aux  cultures  fraîches  du  bacille  ictéroïde,  dans  la  proportion  de  1  :  85,  déter- 
mine une  immobilisation  et  une  agglutination  seulement  partielles;  cepen-. 
dant,  au  bout  de  10  heures,  il  se  fait  une  précipitation  totale  au  fond  du 
tube. 

Les  résultats  de  l'analyse  chimique  signalent  la  présence  de  I/JO  0/0 
d'urée. 

Études  des  sucs  hépatiqueet  rénal.  —  Les  petites  quantités  de  suc  hépa- 


(15)  sua  LA  FJÈVRE  JAUNE.  687 

tique,  retirées  au  moyen  d'une  forte  canule  stérilisée,  restent  absolument 
stériles  dans  les  cultures,  mais  l'examen  microscopique,  avec  l'acide  osmiquo, 
démontre  une  profonde  dégénérescence  graisseuse  de  toutes  les  cellules 
hépatiques,  lesquelles  présentent  leur  protoplasma  rempli  de  gouttes  grais- 
seuses de  toutes  dimensions. 

Les  cultures  pratiquées  avec  du  suc  rénal  donnèrent  pour  résultat  la 
présence  du  coli-bacille  en  petite  quantité. 

OBSERVATION  V 

P.  B.,  âgé  de  trente  ans,  Italien;  poids  kg.  64,250. 

26  novembre  97,  3  h.  30  s.  ;  température  axillaire  36o,6'.  Première 
injection  intra-veineuse  de  2  c.  c.  de  culture  filtrée. 

Peu  après  l'injection,  le  patient  éprouve  un  peu  de  malaise  général, 
accompagné  d'une  légère  céphalalgie  qm  dure  toute  la  journée.  La  tempé- 
rature axillaire  monte  presque  subitement  à  40o,l'et  reste  élevée  jusqu'à  la 
nuit. 

27  novembre.  —  Le  lendemain,  le  malade  se  trouve  complètement 
rétabli  et  sans  fièvre,  mais  l'examen  des  urines  démontre  des  traces  évi- 
dentes d'albumine,  et  à  la  lèvre  inférieure  on  voit  apparaître  une  vésicule  de 
herpès  fébrile. 

28  novembre,  i.  h.  s.  —  Je  pratique  une  seconde  injection  intra-veineusc 
de  7  c.  c.  de  culture  filtrée. 

Aussitôt  après,  le  patient  est  pi'is  d'un  grand  frisson  et  de  tremblement 
général;  on  lui  donne  à  manger  un  peu  de  viande,  mais  peu  après  il  vomit 
tout  le  contenu  de  son  estomac. 

Le  malaise  s'aggrave  rapidement,  et  le  malade  doit  se  mettre  au  lit, 
où  le  frisson  continue  plus  intense  qu'au  commencement.  La  figure  s'in- 
jecte fortement  et  la  respiration  devient  dyspnèique. 

Plus  tard  la  fièvre  commence  et  atteint  40°, 7',  accompagnée  d'une 
céphalalgie  violente  qui  n'abandonne  plus  le  malade. 

29  novembre.  —  En  effet,  le  lendemain,  non  seulement  la  céphalalgie 
persiste,  mais  le  patient  se  plaint  de  fortes  douleurs  aux  articulations  des 
membres  inférieure  et  à  la  région  lombaire.  La  fièvre  a  cependant  disparu  ; 
à  la  lèvre  supérieure  on  voit  une  seconde  pustule  d'herpès  fébrile. 

30  novembre.  —  Le  patient  est  apyrétique,  mais  il  présente  encore  un 
léger  degré  de  céphalalgie  et  de  douleurs  vagues  en  différents  points  du 
corps. 

L'urine  est  claire,  dépourvue  d'albumine  et  de  pigments  biliaires..  La 
langue  est  un  peu  saburrale. 

A  4  heures  s.,  je  pratique  une  troisième  injection  intra-veineusv  de 
15  c.  c.  de  culture  filtrée. 

Aussitôt  après  l'injection,  le  patient  est  pris  de  prostration  générale  et 
d'un  violent  frisson  qui  l'oblige  à  se  coucher. 

A  peine  au  lit,  un  tremblement  général  très  violent  survient  et  la  sen- 
sation de  froid  est  si  intense  que  le  patient  demande  sans  cesse  de  nou  velles 
couvertures. 


688 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR 


(16) 


La  figure  s'injeclc  cl  bientôt  la  réaction  fébrile  commence,  accompagnée 
d'une  intense  céphalalgie.  L'accès  de  réaction  est  cependant  moins  intense 
que  celui  qui  suivit  l'injection  précédente.  La  température  monte  jusqu'à 
AOo,  3'  pour  redescendre  peu  après,  laissant  le  malade  faible,  abattu,  avec 
douleurs  lombaires  persistantes  et  tourmenté  de  continuelles  nausées  et 
d'efforts  de  vomisseinents  qui  ne  lui  permettent  pas  de  s'alimenter. 

3  décembre.  —  Dans  cet  état,  le  patient  passe  encore  trois  jours  sans  être 
jamais  abandonné  par  la  céphalalgie,  les  douleurs  lombaires,  les  nausées  et 
la  faiblesse  qui  l'oblige  à  garder  le  lit  pendant  tout  ce  temps.  Les  lèvres 
sont  ulcérées  par  la  présence  de  nombreuses  pustules  de  herpès. 

A  4  heures  s.,  je  pratique  une  48  injection  intra-veineuse  de  20  c.  c.  de 
culture  filtrée.  Peu  après  le  malade  se  couche,  mais  les  phénomènes  géné- 
raux immédiats  sont  beaucoup  plus  légers  que  ceux  produits  par  les  injec- 
tions précédentes.  Bientôt  le  patient  commence  à  éprouver  une  soif  ardente, 
et,  après  une  heure  et  demie,  la  réaction  fébrile  (39o,9'),  commence  accom- 
pagnée d'une  recrudescence  de  douleurs  lombaires  et  de  la  céphalalgie, 
qui  empêchent  le  sommeil  pendant  toute  la  nuit. 

4  décembre.  —  Vers  la  pointe  du  jour,  les  phénomènes  généraux  doulou- 
reux disparaissent  peu  à  peu,  ,1a  soif  ardente  persiste,  mais  il  existe  une 
intolérance  absolue  pour  tout  aliment.  Le  patient  refuse  même  le  lait,  et 
son  estomac  ne  peut  tolérer  que  de  l'eau  pure,  qu'il  boit  aviderament  sans 
vomir, 

La  température  axillaire  est  cependant  normale  (37o,  3'). 
Pendant  toute  la  journée,  il  reste  au  lit,  dans  un  état  de  grande  pros- 
tration et  ne  peut  toucher àaucun  aliment.  Urine  normale  et  sans  albumine. 

5  décembre.  —  Le  malade  se  sent  mieux,  il  peut  abandonner  le  lit  et 
prendre  quelques  liquidés.  Il  se  trouve  encore  très  fatigué.  La  coloration 
rouge  de  la  face  a  disparu  et  est  remplacée  par  une  teinte  jaunâtre  sub-iclé- 
rique  évidente  surtout  aux  mâchoires  et  à  la  sclérotique. 

9  décembre.  — Le  patient  est  mieux,  mais  il  est  toujours  très  abattu.  Je 
pratique  aseptiquementune  saignée  de  50  c.  c.  de  sang,  dont  j'extrais  environ 
15  b.c.  de  sérum  limpide,  de  couleur  jaune  citron,  mais  qui  ne  donne  pas 
la  réaction  des  pigments  biliaires. 

Ce  sérum  ajouté,  dans  la  proportion  de  1  :  10,  aux  cultures  fraîches  du 
bacille  ictéroïde,  détermine  dans  2  heures  seulement  (à  la  température  de 
37»)  le  phénomène  de  l'agglutination  et  de  l'immobilisation,  en  précipitant 
tous  les  microbes  d'une  façon  aussi  nette  et  aussi  complète  que  si  c'était  du 
sérum  d'un  animal  vacciné. 

m  décembre.  —  Lé  patient  est  complètement  rétabli. 

Je  n'ai  pas  besoin  de  signaler  la  valeur  et  la  portée  de  ces 
expériences  que  j'ai  eu  roccasion  de  faire  sur  Thomme. 

Pour  ceux  qui  ont  observé  des  cas  de  fièvre  jaune  ou  en  ont 
appris  la  symptomatologie  par  la  lecture  des  meilleurs  traités, 
les  Observations  III  et  IV  correspondent  simplement  à  deux  cas 
classiques  de  lièvre  jaune  très   grave,  et   l'Observation  V 


An.vales  de  l'Institut  Pasteur. 


Pl.  XIX. 


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(17)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  689 

à  des  attaques  typiques  répétées  de  fièvre  jaune  abortive. 

Pendant  mon  séjour  à  Rio- Janeiro,  j'ai  eu  à  souffrir  moi- 
même,  d'une  de  ces  attaques  avec  tous  les  symptômes 
spécifiques  qui  les  caractérisent;  je  puis  donc  déclarer,  en  me 
basant  aussi  sur  mon  expérience  personnelle,  que,  dans  l'état 
actuel  de  notre  science  expérimentale,  ces  cas  représentent  tout 
ce  qu'on  peut  exiger  pour  la  démonstration  péremploire  et  abso- 
lue de  la  spécificité  d'un  poison  microbien. 

On  ne  peut  plus  mettre  en  doute  que  la  fièvre  jaune  peut 
être  reproduite  expérimentalement  chez  l'homme,  par  les 
toxines  élaborées  m  vUro  par  les  microbes  spécifiques. 

Ceci  consacre  donc  d'une  manière  définitive  la  spécificité  du 
microbe  que  j'ai  isolé  et  décrit,  comme  étant  l'agent  de  la  fièvre 
jaune. 

Mais  les  considérations  qui  se  dégagent  des  expériences 
décrites  plus  haut  ne  visent  seulement  pas  un  seul  côté  de  celte 
importante  question. 'Elles  éclairent  plusieurs  points  sur  lesquels 
nos  études  de  pathologie  comparée  avaient  encore  laissé  un  peu 
d'incertitude. 

Ce  qui  appelle  l'attention  avant  tout,  c'est  la  façon  différente 
dont  le  poison  ictéroïde  se  comporte  suivant  qu'on  l'injecte  sous 
la  peau  ou  directement  dans  le  sang. 

On  voit  se  répéter  chez  l'homme,  d'une  manière  encore  plus 
évidente,  ce  caractère  imposant  des  phénomènes  locaux,  que 
nous  avons  déjà  signalé,  surtout  chez  le  chien  e?t  le  cheval. 

La  toxine  amarile  est  donc  un  poison  cellulaire  extraordinai- 
remeut  actif,  comparable  seulement,  par  quelques  points,  à  la 
toxine  diphtérique. 

Son  contact  avec  les  éléments  de  l'organisme  animal,  surtout 
dans  les  espèces  élevées,  détermine  en  effet,  comme  celui  de  la 
toxine  diphtérique,  une  violente  irritation,  suivie  de  processus 
régressifs  qui  finissent  toujours  par  la  nécrose  et  la  dégénéres- 
cence graisseuse  du  protoplasma. 

Ceci  explique  la  génèse  de  cette  stéatose  diffuse,  qui  caracté- 
rise d'une  manière  si  constante  la  fièvre  jaune  de  l'homme  et 
des  animaux  supérieurs.  Ceci  explique  aussi  pourquoi  les 
injections  sous-cutanées  du  poison  déterminent  des  phénomènes 
généraux  bien  moins  intenses  que  ceux  qu'on  provoque  avec  la 
même  dose  injectée  dans  les  veines. 


690 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(18) 


Il  est  très  probable  que  les  propriétés  extraordinai rement 
irritantes  du  poison  sont  un  obstacle  indirect  h  son  absorption 
rapide  par  l'organisme,  à  cause  des  graves  désordres  circulatoires 
et  nutritifs  qu'il  détermine  dans  les  tissus  avec  lesquels  il  se  met 
en  contact. 

Il  est  probable  aussi  qu'une  bonne  partie  du  poison  s'épuise 
dans  les  processus  nécroliques  qu'il  provoque  dans  ses  premières 
voies  de  diiïusion. 

Une  particularité  digne  du  plus  grand  intérêt  est  la  dose  de 
poison  capable  de  déterminer  le  tableau  complet  de  la  fièvre 
jaune  la  plus  grave. 

La  quantité  qu'on  pourrait  presque  considérer  comme  mor- 
telle pour  un  homme  adulte  (5  c.  c),  est  quatre  fois  plus  petite 
que  la  dose  minima  capable  de  tuer  un  cobaye  ou  un  lapin. 

Cela  suffit  pour  conclure  que  la  race  humaine  est  douée  d'une 
sensibilité  pour  le  poison,  qui  ne  peut  être  comparée  à  celle  que 
possèdent  les  petits  animaux  de  laboratoire. 

Quant  aux  symptômes  et  aux  lésions  de  l'intoxication  amarile 
expérimentale,  les  résultats  obtenus  chez  l'homme  confirment 
d'une  manière  définitive  tout  ce  que  nous  avons  eu  occasion  de 
relever,  surtout  chez  les  chiens. 

On  peut  établir  aussi  que  les  phénomènes  les  plus  saillants 
de  la  fièvre  jaune  :  \evomito-negro  et  Ventérorragie.,  ne  sont  nulle- 
ment dus  à  l'action  du  virus  spécifique  qui  existerait  dans  la 
cavité  intestinale,  mais  qu'ils  se  produisent  en  vertu  des  éner- 
giques propriétés  inflammatoires,  dégénératives,  hémorragipares 
et  émétiques  du  poison  spécifique  et  circulant  dans  le  sang. 

Il  s'agit  donc  d'une  véritable  gastro-entérite  hcmatogène. 

Les  propriétés  dégénératives  atteignent  le  maximum  de  leur 
action  spécifique  sur  la  cellule  hépatique.  Après  le  foie,  un  autre 
organe  est  atteint  précocement  dans  la  fièvre  jaune  de  tous  les 
animaux  supérieurs  et  surtout  de  l'homme,  c'est  le  rein. 

En  efTet,  l'albuminurie  est  un  des  signes  les  plus  précoces  de 
l'amarilisme,  et  la  néphrite  parenchymateuse,  révélée  parl'anurie 
qui  annonce  presque  infailliblement  le  terme  fatal  delà  maladie, 
indique  le  début  de  celte  intoxication  urémique  que  nous  avons 
également  reproduite  systématiquement,  avec  de  petites  doses 
de  toxine,  chez  les  animaux  supérieurs  et  chez  l'homme. 

11  est  en  effet  très  probable  que  la  cause  immédiate  de  la 


(19)  SUIl  LA  FIKVRE  JAUNE.  001 

mort,  dans  lu  plupart  des  oas  de  fièvre  jaune,  est  précisément 
rinsunisance  rénale,  qui  favorise  la  rétention  dans  le  sang  des 
substances  extractives,  normalement  éliminées  avec  les  urines, 
et  qui  sont,  comme  on  le  sait,  très  nuisibles  à  l'organisme. 

Les  quantités  d'urée,  qui  sont  de  beaucoup  supérieures  à 
celles  qu'on  rencontre  normalement  dans  le  sang  (Ogr.  189  0/00 
d'après  Gréhant  ')  sont  encore  un  sùjne  de  cette  intoxication. 

Comme  la  symptomatologie  de  l'intoxication  urémique 
présente  beaucoup  d'analogies  avec  le  tableau  clinique  de  la 
lièvre  jaune  (céphalalgie,  délire,  dyspnée,  vomito,  stomatite, 
diarrhée,  etc.),  et  que,  d'autre  part,  le  rein  est  un  des  premiers 
organes  invariablement  attaqués  par  la  toxine  ictéroïdc,  il  est 
très  difficile  d'établir,  a  priori,  quels  sont,  dans  la  seconde 
période  de  la  maladie,  les  symptômes  dus  à  l'insuffisance  rénale 
et  ceux  produits  par  le  poison  amarilique. 

Il  est  très  probable,  cependant,  qu'une  bonne  partie  de  la 
symptomatologie  amarile  est  produite  plutôt  par  l'insuffisance 
rénale  que  par  le  poison  spécifique. 

En  effet,  nous  avons  vu  que  chez  les  petits  rongeurs,  où 
l'insuffisance  rénale  n'a  jamais  lieu,  la  maladie  expérimentale  se 
développe  cycliquement  comme  chez  l'homme,  mais  sans  repro- 
duire un  seul  des  multiples  symptômes  cliniques  qui  accompagnent 
la  fièvre  jaune  des  animaux  supérieurs,  où  la  lésion  du  rein 
constitue  un  phénomène  des  plus  précoces. 

En  outre,  dans  l'histoire  clinique  qui  accompagne  l'Observa- 
tion Y,  nous  avons  vu  que,  grâce  à  l'injection  de  petites  doses  de 
cultures  filtrées,  on  a  pu  habituer  rapidement  l'homme  à  tolérer 
une  dose  certainement  bien  plus  mortelle  que  le  poison  amaril. 

Comme  nous  le  verrons  plus  tard,  ce  fait  ne  preut  être  consi- 
déré comme  la  manifestation  immédiate  d'un  pouvoir  antitoxique 
de  l'organisme,  ni  comme  une  accoutumance  du  système  nerveux 
pour  le  poison  spécifique;  il  est  donc  plus  que  probable  que  la 
tolérance  d'une  dose  de  poison  plusieurs  fois  mortelle,  sans 
apparition  de  symptômes  généraux  imposants,  a  pu  se  faire  dans 
ce  cas,  grâce  à  l'intégrité  partielle  du  filtre  rénal  pendant  toute 
la  durée  de  l'expérience. 

1 .  La  quantité  la  plus  élevée  observée  par  le  môme  auteur  dans  ses  expériences 
de  népiirotomie  a  été  colle  de  "1  gr.  70  0/00,  quantité  inlériouro  à  celle  que  nous 
avons  trouvée  plusieurs  fois,  dans  nos  expériences,  chez  les  animaux  supérieurs 
et  chez  l'homme. 


092  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUll  (20) 

Quelle  que  soitenrui  l'inlerprélalion  qu'on  donne  au  lableau  de 
Finloxicalion  amarile,  il  reste  toujours  établi  que  des  doses  très 
petites  de  toxines  suffisent  pour  obtenir  chez  l'homme  une 
rapide  accoutumance,  même  pour  des  fortes  doses  de  poison 
ictéroïde,  doses  considérées  comme  plusieurs  fois  mortelles. 


IV 


LES  INFECTIONS  MIXTES  DANS  LA  FIEVRE  JAUNE 


Nous  avons  vu  que,  dans  presque  tous  les  cas  de  fièvre 
jaune,  l'invasion  de  certaines  espèces  microbiennes  est  si  rapide 
et  si  imposante,  même  pendant  la  vie,  qu'on  doit  se  demander 
comment  se  comporte  le  bac.  ictéro'ide  en  présence  de  ces  nouveaux 
hôtes,  qui  se  multiplient  si  librement  dans  son  domaine  primitif. 

De  l'ensemble  des  observations  et  des  recherches,  contenues 
dans  mes  deux  mémoires,  il  résulte  qu'on  peut  établir  trois  types 
bactériologiques  différents  de  la  fièvre  jaune  chez  l'homme. 

Le  premier  tt/pe  est  celui  qui  se  reproduit  exactement  et 
constamment  dans  nos  expériences  de  laboratoire,  surtout  chez 
les  cobayes,  les  lapins  et  parfois  chez  le  singe.  Le  bac.  ictéroïde., 
après  s'être  cantonné  dans  un  viscère,  pour  y  produire,  pendant 
la  période  cyclique  classique,  son  poison  spécifique,  se  multi- 
plie tout  à  coup  vers  la  fin  de  cette  période,  et  envahit  tout 
l'organisme,  seul  ou  accompagné  de  quelque  autre  microbe,  et 
tue  le  patient.  * 

Le  second  type  est  représenté  par  ces  cas  où  le  cadavre  pré- 
sente l'aspect  d'une  septicémie  pure  ou  d'une  infection  mixte 
générale,  avec  disparition  (?)  ou  extrême  rareté  du  bacille  spéci- 
fique, comme  si  les  infections  secondaires  avaient  précédé  le 
moment  oti  se  produisent  sa  multiplication  et  sa  diffusion  dans 
l'organisme. 

Cette  conception  serait  en  eiïet  d'accord  avec  les  résultats 
bactériologiques  du  troisième  type,  dans  lequel  l'organisme  est 
presque  stérile,  et  la  mort  peut  être  considérée  comme  étant  due 
plutôt  à  l'insuffisance  rénale. 


(21)  SUR  LA  FlÈVnE  JAUNE.  603 

Mais  l'on  doit  se  demander  si  rirruption  des  microbes 
étrangers  dans  le  sang  et  la  formation  consécutive  des  subs- 
tances toxiques  spécifiques,  ne  pourraient  pas  suffire  à  elles 
seules  pour  déterminer  la  disparition  totale  ou  partielle  du  bac. 
ictéro'idc,  en  atténuant  son  pouvoir  végétatif  ou  en  le  tuant  direc- 
tement. 

Nous  avons  en  effet  vu  plus  d'une  fois  que  le  bac.  ictéroide,  à 
peine  isolé,  surtout  s'il  se  trouve  en  petit  nombre  et  mêlé  à 
d'autres  espèces  microbiennes,  éprouve  d'abord  de  grandes 
difficultés  pour  se  développer  dans  le  bouillon  peplonisé 
simple. 

Il  était  donc  intéresssant  d'étudier  les  rapports  réciproques 
entre  ce  bacille  et  les  microbes  des  infections  secondaires  chez 
l'homme  et  chez  les  animaux  supérieurs  :  colibacille.,  streptocoque, 
staphylocoque  doré  et  proteus  vulgaris. 

On  peut  distinguer,  convenlionnellement,  deux  formes  d'an- 
tagonisme entre  les  diverses  espèces  microbiennes  :  un  antago- 
nisme vital,  qui  se  révèle  quand  une  espèce  ne  peut  vivre  ou 
prospérer  là  où  vit  et  prospère  une  antre,  et  un  antagonisme 
chimique,  qui  se  manifeste  quand  une  espèce  ne  peut  vivre  ou 
prospérer  là  où  a  vécu  et  prospéré  une  autre-. 

Ces  deux  formes  de  manifestations  de  l'antagonisme  micro- 
bien ne  sont  pas  dues  à  une  même  cause,  car  un  germe  qui  ne 
peut  ni  vivre  ni  prospérer  là  où  vivent  d'autres  microbes,  peut 
très  bien  prospérer  dans  leurs  cultures  stérilisées 

Nous  allons  voir  que  les  expériences  in  vitro  rendent  néces- 
saire une  pareille  distinction. 

Pour  étudier  Y  antagonisme  chimique,  j'ai  procédé  de  la 
manière  suivante  :  après  avoir  fait  développer  pendant  trois  jours 
àl'étuve,  sur  de  la  gélose  solidifiée  obliquement,  les  cultures  des 
microbes  à  expérimenter,  j'ai  liquéfié  de  nouveau  le  milieu 
nutritif,  en  le  stérilisant  en  même  temps,  et  en  le  resolidifîant 
ensuite.  J'ai  ensuite  cultivé  les  diverses  espèces  sur  ces  nou- 
veaux milieux  en  faisant  une  série  complète  de  combinai- 
sons. 

Le  résultat  d'ensemble  de  ces  recherches  est  résumé  sommai- 

1.  Voir  :  De  Giaxa.  Uobei- das  Vcrlialten,  etc.  [Zeilschr.  fûr  Hygiène,  d89â,  VI, 
p.  207  et  suiv.) 


694  ANNALES  DE  L'LNSTITUT  PASTEUR.  (22) 

remenl  dans  le  tableau  suivant.  Le  nombre  des  -f  indique  Tin- 
tensilé  des  cultures  développées. 


COLTl'RES  SORCÉIOSE,  STÉRILISÉES 
Il  ENSUITE  RESOLlDIflÉES,  DES 
mCRÛliES  SOIVANTS  : 

RÉSULTATS  DES  ENSEMK.Ni^liMENTS  PRATIQUÉS  AVEC  : 

STM'HïlOCO()IIE  DORÉ 

BAC.  ICTÉROIDE 

COII-BACILIE 

PROTETS  VlTdi.RIS 

Staphylocoque  doré. 

+  + 

+ 

Bac.  ictéroïde. . . . 

+    +  + 

+ 

4- 

+  + 

Colibacille  

+  + 

+ 

+  -t- 

Proteus  vulgaris. . . . 

traces 

+  + 

On  voit  que  les  produits  solublesdu  bacille  ictéroïde  sont  ceux 
qui  empêchent  le  moins  le  développement  de  tous  les  autres 
microbes,  tandis  que  ceux  dapjvteus  vulgaris  semblent  être  les 
plus  toxiques  et  les  plus  nuisibles.  Ce  dernier  et  le  staphylocoque 
doré  se  développent  en  effet  très  bien  là  où  se  sont  développés 
tous  les  autres  et,  surtout,  là  oh  s'est  développé  le  bac.  ictéroïde. 
Celui-ci,  au  contraire,  est  incapable  de  vivre  là  oii  existent  des 
produits  solubles  des  staphylocoques,  des  colibacilles  et  des  proteus. 

Il  s'ensuit  de  tout  cela  qu'en  face  des  différents  microbes  que 
nous  avons  examinés,  le  bac.  ictéroïde  se  trouve  toujours  dans  des 
conditions  biologiques  de  résistance  absolument  inférieures. 

11  est  donc  possible  qu'une  des  causes  qui  rendent  difficile  à 
isoler  le  microbe  spécifique  des  cadavres  d'individus  morts  de 
fièvre  jaune,  soit  précisément  l'énergique  action  bactéricide  des 
produits  toxiques  élaborés  dans  l'organisme  lui-même  par  les 
autres  microbes,  agents  d'infections  secondaires. 

Comme  beaucoup  de  malades  de  fièvre  jaune  succombent 
réellement  tout  d'un  coup  par  septicémie  à  streptocoques,  à  coliba- 
cilles, etc.,  la  multiplication  rapide  de  ces  microbes  doit  inonder 
l'organisme  d'une  quantité  de  produits  toxiques,  suffisante  pour 
tuer  ou  atténuer  les  quelques  microbes  spécifiques  situés  dans 
quelque  viscère,  et  qui  ne  sont  pas  encore  parvenus  à  leur 
période  de  multiplication  active. 

Quant  à  l'autre  forme  d'antagonisme,  Vantagonisnie  vital,  il 
est  facile  de  le  mettre  en  évidence,  soit  en  cultivant  en  même 
temps  deux  ou  plusieurs  espèces  microbiennes  dans  un  même 
milieu  nutritif,  soit  en  les  ensemençant  en  croix  sur  une  plaque 
de  gélose  déjà  solidifiée, 


(23)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  69o 

La  première  méthode  n'est  facile  à  appliquer  qu'entre 
deux  microbes  morphologiquement  très  dilîérents  l'un  de 
l'autre,  comme  par  exemple,  entre  le  streptocoque  et  le  bac. 
ictéroide. 

En  ce  qui  regarde  la  manière  de  se  comporter  de  ces  deux 
microbes,  mes  recherches  in  vitro  ont  donné  les  résultats  sui- 
vants :  1°  sur  les  tubes  de  gélose  stérilisés  et  resolidifiés,  après  y 
avoir  cultivé  pendant  sept  jours  le  bac.  ictéroide,  le  streptocoque  se 
développe  bien  plus  rapidement  et  plus  abondamment  que  sur 
des  tubes  neufs  de  gélose  ensemencés  pour  contrôle;  2°  en  cul- 
tivant ensemble,  dans  un  même  tube  de  bouillon  lactose,  le  bac. 
ictéroide  et  le  streptocoque,  ce  dernier  s'y  développe  en  plus 
grande  abondance  et  forme  des  chaînes  extraordinairement  plus 
longues  que  celles  qu'on  observe  dans  les  tubes  de  bouillon 
lactosé,  ensemencés  pour  contrôle,  comme  ci-dessus;  3^  en 
ensemençant  le  bac.  ictéroide  dans  de  vieilles  cultures  de  strepto- 
coque (4,  6,  13  jours),  en  bouillon  lactosé  non  stérilisé,  et  dans 
lequelles  les  chaînettes  sont  complètement  déposées  au  fond  et 
laissent  au  liquide  sa  transparence,  le  bacille  ne  s'y  développe 
pas  du  tout,  et  n'allère  en  rien  cette  transparence  ;  4°  en  ense- 
mençant le  streptocoque  dans  de  vieilles  cultures  (de  H  jours), 
non  stérilisées,  de  bouillon  lactosé,  oii  s'est  développé  le  bac. 
ictéroide.,  le  streptocoque  s'y  développe  rapidement  et  abondam- 
ment en  formant  des  filaments  d'une  longueur  extraordinaire  ; 
5°  en  cultivant  ensemble  le  bac.  ictéroide  elle  streptocoque  dans  du 
bouillon  simple  peplonisé,  oij  ce  dernier  croît  bien  plus  diffici- 
lement que  dans  les  bouillons  sucrés,  le  bac.  ictéroide  s'y  déve- 
loppe en  plus  grande  abondance,  en  prenant  le  dessus  sur  le 
streptocoque. 

On  en  déduit  comme  conclusion  :  1°  que  lorque  les  condi- 
tions de  développement  sont  égales,  le  streptocoque  prend  tou- 
jours le  dessus  sur  le  bac.  ictéroide;  2°  que  le  streptocoque  peut 
se  bien  développer  là  où  s'est  développé  le  bac.  ictéroide,  tandis 
que  le  contraire  a  lieu  pour  ce  dernier. 

Mais  un  antagonisme  vital,  plus  développé  encore  que  celui 
du  streptocoque,  est  celui  du  staphylocoque  doré  avec  le  bac.  icté- 
roide. 

Pour  le  démontrer  d'une  manière  évidente,  il  suffit  de  faire 
deux  ensemencements  en  croix,  en  strie,  sur  une  plaque  de 


696  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (24) 

gélose,  avec  le  fil  de  plaline  trempé  successivement  dans  une 
culture  en  bouillon  des  deux  microbes. 

Quelle  que  soit  la  manière  dont  rensemencement  a  éléeiïec- 
tuc,  le  staphijlocoqiie  doré  se  propage  cl  envahit  systématiquement 
la  ligne  d'ensemencement  du  bac.  ictéroïde,  de  telle  sorte  qu'après 
24  heures,  la  plaque  de  gélose,  au  lieu  de  présenter  deux  stries 
perpendiculaires,  l'une  jaune  et  Tautrc  gris  irisé,  présente  une 
croix  complètement  jaune. 

J'ai  essayé  de  faire  les  ensemencements  en  croix,  en  mettant 
24  heures  entre  l'un  et  l'autre,  ou  en  faisant  les  ensemencements 
dans  un  ordre  inverse,  mais  j'ai  toujours  obtenu  les  mêmes 
résultats:  lorsque  le  staphylocoque  doré  arrive  à  s'unir  avec  une 
culture  de  b.  ictéroïde,  il  l'envahit  totalement  et  la  supprime 
presque  sous  son  développement  luxuriant;  cette  dernière  espèce 
au  contraire,  à  mesure  que  sa  lig-ne  de  prolifération  s'approche 
de  celle  du  staphylocoque,  présente  un  développement  de  plus  en 
plus  limilé  et  chélif. 

11  existe  donc  entre  le  b.  ictéroïde  et  le  staphylocoque  doré  un 
antagonisme  vital  très  prononcé,  à  l'avantage  complet  du 
second. 

Après  le  staphylocoque  et  le  streptocoque,  j'ai  voulu  voir  com- 
ment le  colibacille  se  comporte  vis-à-vis  du  b.  ictéroïde. 

11  est  superflu  de  rappeler  que  le  colibacille  ne  présente  aucun 
antagonisme  avec  le  staphylocoque  doré  :  les  deux  espèces  peuvent 
se  développer  parallèlement,  pêle-mêle  et  indépendamment, 
aussi  bien  dans  les  cultures  en  bouillon  que  dans  les  ensemen- 
cements faits  en  croix  à  la  surface  des  plaques  de  gélose. 

Mais  entre  le  b.  ictéroïde  et  le  colibacille  se  révèle  un  antago- 
nisme manifeste,  quoique  moindre  que  celui  déjà  signalé  entre 
le  staphylocoque  et  le  b.  ictéroïde. 

Pîn  effet,  en  ensemençant  en  croix  sur  les  plaques  de  gélose 
le  b.  ictéroïde  et  le  colibacille,  on  oblienttoujours  troishra.s  occupés 
par  le  dernier  et  un  seul  bras  occupé  par  le  premier. 

On  reconnaît  parfaitement,  même  sans  recourir  aux  trans- 
ports dans  le  bouillon  lactosé  (lesquels  décident  toujours  rapi- 
dement un  doute  quelconque),  les  bras  occupés  par  le  colibacille, 
parce  qu'ils  sont  plus  larges,  plus  découpés  et  plus  abondants 
que  ceux  occupés  par  le  h.  ictéroïde. 

Tout  cela  explique  suffisamment  les  résultats  négatifs  de  la 


(25)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  697 

recherche  du  6.  icté roule  sur  le  cadavre,  mais  ne  nous  dît  pas 
pourquoi  les  invasions  secondaires  sont  si  constantes  dans  la 
fièvre  jaune.  C'est  un  point  sur  lequel  mes  essais  n'ont  donné 
aucune  lumière. 

Nous  avons  vu  pourtant  que,  avec  le  cobaye  et  le  lapin,  quelle 
que  soit  la  durée  de  la  maladie,  le  bac.  icU'roidc  se  rencontre  à 
l'état  de  pureté  absolue  dans  le  cadavre.  Chez  le  chien,  la  chèvre 
et  le  singe,  au  contraire,  on  trouve  fréquemment  le  bacille 
spécifique  mêlé  au  streptocoque^  au  colibacille  ou  au  staphylocoque. 
Enfin,  dans  une  de  mes  expériences  sur  l'homme,  l'injection  du 
poison  amaril  a  été  capable  de  déterminer  la  présence  du  coli- 
bacille dans  les  reins.  Or,  la  seule  distinction  fondamentale 
entre  les  lésions  analomiques  dans  ces  divers  cas  est  la  lésion 
hépatique. 

En  effet,  dans  la  cellule  hépatique  de  la  chèvre,  du  chien,  du 
singe  et  de  l'homme,  le  poison  amaril  détermine  une  profonde 
lésion  dégénérative,  tandis  qu'il  n'exerce  presque  pas  d'action 
hépatique  chez  les  petits  rongeurs.  C'est  peut-être  pourquoi,  chez 
les  premiers,  l'infection  secondaire  spontanée  est  fréquente,  et,  à 
cause  de  cela,  le  cours  de  la  maladie  est  subordonné  à  d'autres 
facteurs,  tandis  que  chez  les  seconds,  l'infection  secondaire  ne 
se  fait  point,  et  la  maladie  y  accomplit  régulièrement  son  cycle 
évolutif".  La  lésion  spécifique  de  la  cellule  hépatique  serait  alors  la 
cause  principale  des  invasions  microbiennes  secondaires  cons- 
tantes, dans  une  maladie  caractérisée  par  les  profonds  processus 
dégénératifs  du  principal  organe  de  la  défense,  principalement 
contre  les  invasions  des  microbes  intestinaux. 


LA  FIKVRE  JAUNIÎ  A  BORD  DES  NAVIRES 


La  propagation  maritime  de  la  fièvre  jaune  est  désormais  un 
fait  solidement  établi. 

La  manière  dont  cette  maladie  se  comporte  à  bord  des 
navires  diffère  de  celle  du  choléra,  en  ce  que  ce  dernier,  uue 
fois  introduit  à  bord,  éclate  en  frappant  rapidement  tous  ceux 
qu'il  doit,  dirait-on,  frapper.  Mais,  cela  fait,  les  vibrions  cholé- 


698  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (20) 

riques  semblent  ne  pas  rencontrer,  dans  les  conditions  ordi- 
naires du  milieu  nautique,  un  terrain  bien  favorable  à  leur 
existence,  et  si  de  bonnes  mesures  de  désinfection  interviennent, 
la  maladie  s'éteint. 

La  fièvre  jaune,  au  contraire,  une  fois  installée  à  bord  d'un 
navire,  s'y  maintient  longuement,  surtout  dans  la  cale,  les 
magasins,  les  marcbandises,  dans  tout  endroit  fermé  et  étroit. 
C'est,  en  effet,  une  notion  courante  que  les  navires  vieux  et  usés 
sont  les  plus  faciles  à  infecter,  et  les  plus  impropres  au  service 
des  pays  oii  la  fièvre  jaune  est  endémique.  Les  auteurs  qui 
s'occupent  d'hygiène  navale  considèrent  comme  type  de 
bâtiment  à  fièvre  jaune  les  navires  insuffisamment  aérés,  munis 
d'ouvertures  trop  étroites,  oii  stagne  en  haut  de  l'air  vicié,  au 
fond  de  l'humidité  fétide. 

Humidité,  chaleur,  obscurité  et  manque  d'aération  semblent 
donc  les  coefficients  les  plus  propres  pour  la  conservation  du 
bac.  ictéroïde.  Mais  ils  n'ont  rien  de  spécial  pour  ce  microbe,  et  il 
faut  chercher  ailleurs. 

Un  fait,  que  j'ai  souvent  observé,  m'a  mis  sur  la  voie  d'une 
explication.  J'ai  vu,  à  diverses  reprises,  que  delà  gélatine,  même 
largement  ensemencée  avec  du  bac.  ictéroïde^  restait  stérile, 
alors  que  des  géloses,  ensemencées  simultanément,  se  peu- 
plaient. Mais  si  une  moisissure  y  pénétrait  avec  le  temps,  et  y 
développait  son  mycélium,  autour  de  celui-ci  apparaissait  im- 
médiatement, dans  la  gélatine,  une  couronne  de  petites  colo- 
nies punctiformes,  appartenant  au  bac.  ictéro'ide. 

A  mesure  que  la  moisissure  croît,  ces  colonies  deviennent  de 
plus  en  plus  nombreuses,  et  la  zone  qu'elles  occupent  s'étend 
rapidement  autour  du  buisson  formé  par  la  moisissure. 

Après  quelques  jours,  les  plaques  présentent  un  aspect  extrê- 
mement curieux.  Autour  de  chaque  moisissure  les  colonies  du 
bac.  ictéroïde  constituent  une  espèce  de  constellation,  d'autant 
plus  nombreuses  qu'elles  se  trouvent  plus  près  du  siège  occupé 
par  la  moisissure. 

Ce  rayon  d'influence  de  la  moisissure  est  plus  ou  moins 
étendu,  suivant  sa  nature  et  l'espace  qu'elle  occupe,  mais  il  est 
toujours  parfaitement  régulier. 

Cette  propriété  favorisante  des  moisissures  pour  le  baciilc 
ictéroïde  peut  aussi  être  démontrée   expérimentalement,  en 


(â7)  sua  LA  FfÈVaE  JAUNE.  099 

ensemençant  direclemenlles spores  d'une  moisissure  quelconque 
au  milieu  d'une  plaque  de  gélatine,  ensemencée  précédemment 
avec  des  microbes  ictéroïdes,  mais  restée  depuis  longtemps 
tout  à  fait  stérile.  J'ai  vérifié  le  fait  avec  six  espèces  que  j'ai 
accidentellement  isolées  au  laboratoire,  et  qui  se  sont  montrées, 
bien  qu'à  un  degré  différent,  également  capables  de  favoriser  la 
reviviscence  et  la  multiplication  des  microbes  ictéroïdes. 

Cet  étrange  phénomène  de  parasilisme  est  peut-être  la  cause 
principale  de  l'acclimatation  facile  de  la  fièvre  jaune  à  bord  des 
navires.  La  légendaire  chaleur  humide  et  le  manque  de  ventila- 
tion seraient  alors  des  conditions  direclemenl  favorables  au  déve- 
loppement des  moisissures,  indirectement  favorables  à  la  vitalité 
des  bacilles  ictéroïdes. 

Ce  phénomène  de  commensalisme,  analogue  à  celui  que 
M.  Metchnikoff  a.  déjà  signalé  depuis  long  temps  pour  le  vibrion 
cholérique,  explique  aussi  beaucoup  d'autres  observations  pra- 
tiques bien  connues,  que  nous  fournit  l'histoire  épidémiologique 
de  la  fièvre  jaune,  et  sur  lesquelles  je  crois  inutile  de  m'étendre 
davantage. 


VI 

RÉSISTANCE  DU  BACILLE  ICTÉROIDE  AUX  AGENTS  PHYSICO-CHIMIQUES 

NATURELS 

Dans  le  but  de  compléter  nos  connaissances  sur  la  biologie 
d'un  microbe  contre  lequel  on  devra  désormais  établir,  sur  des 
bases  scientifiques,  une  défense  active  dans  toutes  les  localités 
infestées  par  la  fièvre  jaune,  j'ai  cru  utile  d'y  ajouter  quelques 
recherches  relatives  à  sa  résistance  à  la  chaleur,  à  la  dessiccation, 
à  la  lumière  et  à  l'eau  de  mer.  Une  grande  partie  de  ces  re- 
cherchesa  été  exécutée  par  monexcellentpréparateur  M.  H.  Puppo, 
avec  toute  l'habileté  qui  le  distingue. 

A).  W'-sislance  du  bacille  ictiWide  à  la  chaleur  humide.  —  La 
méthode  suivie  est  celle  qui  est  employée  dans  tous  les  labora- 
toires; elle  consiste  à  chauffer  au  bain-marie  depetils  tubes  de 


700  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (-28) 

verre  mince  contenant  des  bouillons-cultures  du  bacille  icléroïde. 
Les  résultats  obtenus  sont  résumés  dans  le  tableau  suivant  : 


UURhE  Db  L'ACIIOIN 

IIK    I.A  CHALEUR 

RftSULTATS  DES  CIJLTUKKS  FAITES  APRIvS  L'ACTION 

DES  TEMI'l-:UATimi;s  SUIVANTKS  : 

55° 

60» 

05» 

70" 

0  (contrôle) 

+ 

+ 

+ 

+ 

i  minute 

+ 

+ 

+ 

3  minutes 

+ 

+ 

5  — 

+ 

+ 

8  — 

+ 

+ 

10  — 

+ 

+ 

45  — 

+ 

+ 

20  — 

+ 

23  — 

+ 

Ceci  démontre  que  l'agent  spécifique  de  la  fièvre  jaune,  comme 
ceux  de  la  diphtérie,  de  la  morve,  du  typhus,  du  choléra,  etc., 
résiste  peu  à  l'action  de  la  chaleur  humide.  En  efl'et,  la  tempé- 
rature relativement  peu  élevée  de  60"  le  tue  en  quelques  instants, 
et  celle  de  65"  le  tue  immédiatement. 

B)  .  Résislance  du  bacille  iclêroule  à  la  chaleur  sèche.  —  Cette 
série  de  recherches  a  été  exécutée  avec  des  fils  de  soie  trempés 
dans  des  bouillons-cultures,  puis  desséchés  dans  l'étuve  à  37"', 
et  enfin  soumis  à  la  chaleur  sèche  dans  une  stérilisatrice  ordi- 
naire à  l'air  chaud. 

L'extraction  de  chaque  fil  de  soie  de  l'étuve,  à  mesure  que  la 
chaleur  augmentait  lentement  de  5  en  5  degrés,,  était  elTectuée  de 
manière  à  ne  pas  arrêter  ni  abaisser  sensiblement  la  tempéra- 
ture de  l'appareil. 

Les  résultats  des  ensemencements,  confirmés  à  plusieurs 
reprises,  ont  démontré  que  le  bacille  iclêroule,  exposé  à  la  chaleur 
sèche,  meurt  seulement  entre  120°  et  125"  C.  Il  faut  1  heure  et 

10  minutes  pour  le  tuer  à  la  température  de  100". 

C)  .  Résislance  du  bacille  iclêroule  à  la  dcssiccalion.  —  Ces 
recherches  présentent  un  grand  intérêt  épidémiologique,  dont 

11  est  superflu  d'indiquer  la  cause. 

Dans  les  pays  à  fièvre  jaune,  on  cite  souvent  des  cas  de  con- 
tagion survenus  chez  des  individus  qui  étaient  venus  vivre  dans 


Annales  de  l'Institut  Pasteur. 


Pl.  XX. 


Fig.  3 


L 


:.«AEELLI  DEL. 


Tip.  Ut  "Il  SuS-Ameiîauia"  lIonteYideo. 


T  ' 


(29)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  VOl 

un  milieu  oii,  plusieurs  mois  auparavant,  avait  succombé  un 
malade  de  typhus  ictéroïde. 

Ces  expériences  ont  été  pratiquées,  d'ordinaire,  avec  des 
fils  de  soie  exposés,  dans  une  boîle  de  Pétri  stérilisée,  à  la  tem- 
pérature de  l'étuve  et  à  celle  de  l'air  ambiant. 

Les  ensemencements  avec  des  fils  exposés  à  la  dessiccation,  à 
la  température  de  37°, 5,  commencèrent  à  se  montrer  stériles 
après  37-35  jours. 

Après  40  jours,  8  fils  sur  20  devinrent  stériles.  Après  50  jours, 
tous  les  fils  étaient  complètement  stériles. 

Les  ensemencements  avec  des  fils  desséchés  dans  l'étuve 
à  37°  pendant  24  heures,  et  exposés  ensuite  à  la  tempé- 
rature variable  extérieure,  sont  toujours  restés  positifs, 
même  après  164  jours  (du  23  octobre  1896  jusqu'aujourd'hui 
12  mars  1897). 

Ceci  nous  autorise  à  croire  que  la  dessiccation  spontanée  à  la 
température  d'ordinaire  laisse  au  bacille  ictéroïde  une  vitalité 
extrêmement  considérable. 

D).  Résistance  du  bacille  ictéroïde  à  l'action  de  la  lumière  solaire 
directe.  — L'action  de  la  lumière  solaire  directe  sur  le  bacille 
ictéroïde,  cultivé sui'  des  milieux  solides  et  liquides,  adonné  des 
résultats  toujours  inconstants,  bien  que,  dans  tous  les  cas,  il  y 
ait  eu  une  stérilisation  plus  ou  moins  rapide  des  cultures.  L'in- 
constance des  résultats  tient  à  l'inconstance  inévitable  des  con- 
ditions de  l'expérience.  Je  puis  pourtant  dire  qu'en  opérant  sur 
des  fils  de  soie  desséchés  au  préalable  à  37**,  et  exposés 
ensuite  au  soleil,  la  mort  survient  en  été  en  un  peu  plus  de 
7  heures,  la  température  oscillant  au  voisinage  de  28°. 

E.)  —  Résistance  du  bacille  ictéroïde  dans  de  Veau  de  mer.  • — 
Quand  on  prend  pour  cette  étude  de  l'eau  de  mer  naturelle, 
avec  sa  population  de  microbes  variés,  les  conditions  de  l'expé- 
rience sont  si  mal  précisées,  et  les  conclusions  à  en  tirer 
deviennent  si  incertaines,  que  j'ai  préféré  essayer  comment  se 
comporte  le  bacille  ictéroïde  dans  l'eau  de  mer  stérilisée  à  la 
chaleur,  ou  filtrée  avec  la  bougie  Chamberland,  en  la  considérant 
ainsi  seulement  au  point  de  vue  nutritif. 

Les  eaux  étudiées  furent  :  celle  du  Rio  de  la  Plata,  prise  dans 
le  port  de  Montevidéo,  et  celle  de  la  mer,  prise  dans  le  port 
de  Rio-Janeiro.  La  différence  de  composition  chimique  est, 


702 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 


(30) 


comme  on  le  comprend,  considérable  entre  les  deux  eaux. 

L'eau  du  Rio  de  la  Plala,  près  de  Montevidéo,  est  un 
mélange  d'eau  douce  et  d'eau  salée.  En  effet,  tandis  que  l'eau  de 
mer  pure  à  Rio-Janeiro  contenait  29,  25  0/00  de  NaCI,  celle  du 
Rio  de  la  Plata,  à  l'époque  oii  commencèrent  mes  expériences, 
n'en  contenait  que  5,  67  0/00. 

L'eau  du  port  de  Montevidéo  n'est  guère  riche  en  microbes, 
bien  qu'elle  reçoive  les  eaux  de  rebut  de  toute  la  ville  :  elle  n'en 
contient  qu'un  minimum  de  200  et  un  maximum  de  720  par  c.  c. 

Dans  cette  eau  du  Rio  de  la  Plata,  stérilisée,  le  bacille  icléro'ide 
vivait  encore  au  bout  de  90  jours,  quand  j'ai  dû  interrompre  ma 
recherche. 

Dans  cette  même  eau,  filtrée  et  répartie  en  trois  matras, 
j'obtins  le  résultat  suivant  :  Le  matras  n"  1  devint  stérile  au  bout 
de  37  jours,  le  n°  2  au  bout  de  78  jours,  le  n°  3  au  bout  do 
71  jours. 

Dans  l'eau  du  port  de  Rio,  filtrée  ou  non  filtrée,  le  bacille 
ictéro'ide  peut  vivre  longtemps  :  je  l'ai  constamment  trouvé 
jusqu'au  SO**  jour. 

Celte  remarquable  vitalité  du  bacille  ictéroïde  dans  l'eau  de 
mer,  en  considérant  celle-ci,  bien  entendu,  comme  un  milieu 
absolument  passif,  doit  être  prise  en  sérieuse  considération  dans 
toutes  les  questions  d'hygiène  publique  où  doit  entrer,  à  un 
titre  quelconque,  l'eau  de  mer. 

VU 

RÉSUMÉ  GÉNÉRAL  SUR  LR  PROCESSUS  MORBIDE  ET  SUR  l'ÉPIDÉMIOLOGIE  DE 

LA  FIÈVRE  JAUNE 

Les  résultats  de  ce  second  mémoire  complètent  et  confirment, 
d'une  manière  définitive,  tout  ce  que  nous  avons  exposé  dans  le 
premier,  à  propos  de  l'étiologie  et  de  la  pathogénie  de  la  fièvre 
jaune. 

La  valeur  de  ces  résultats  est  basée  principalement  sur  ce 
que,  en  inoculant  à  difl'érenls  animaux  les  produits  toxiques 
du  bacille  ictéroïde,  on  obtient  les  mêmes  symptômes  et  les  mômes 


(31)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  703 

lésions  anatomiques  que  nous  avons  décrites  précédemment, 
comme  dus  aux  microbes  vivants. 

Cela  démontre  une  fois  de  plus  que  le  tableau  de  la  maladie, 
aussi  bien  chez  l'homme  que  chez  les  animaux,  est  dû  à  un  pro- 
cessus éminemment  toxique,  provoqué  par  la  substance  active 
fabriquée  par  le  bacille  ictéroïde  et  à  laquelle  nous  avons  donné  le 
nom  générique  de  poison  amaril. 

Le  poison  amaril  a  une  action  peu  marquée  et  peu  caracté- 
ristique chez  les  animaux  qui,  en  face  du  virus  vivant,  se  mon- 
trent aussi  doués  d'une  réaction  peu  spécifique  :  tels  sont  les 
petits  rongeurs. 

Mais,  lorsqu'on  l'inocule  dans  l'organisme  de  l'animal  réactif 
par  excellence,  le  chien,  on  y  provoque  tous  les  symptômes  et 
toutes  les  lésions  anatomiques  que  nous  avons  déjà  signalés 
après  l'emploi  du  virus,  et  qui  se  retrouvent  dans  l'infection 
humaine. 

L'intoxication  amarile  du  chien  reproduit  non  seulement  la 
symptomatologie  et  les  lésions  spécifiques  de  la  fièvre  jaune, 
mais  détermine  l'insuffisance  rénale  et  favorise  l'apparition  des 
infections  secondaires  caractéristiques,  de  la  part  d'espèces 
microbiennes  bien  connues  (streptocoque,  staphylocoque,  colibacille), 
en  complétant  ainsi,  avec  les  résultats  chimiques  et  bactériolo- 
giques, la  reproduction  exacte  de  tout  ce  que  nous  avons  signalé 
dans  la  fièvre  jaune  chez  l'homme  *. 

L'étude  de  l'intoxication  amarile  chez  la  chèvre  a  mis  en  évi- 
dence, d'une  façon  vraiment  surprenante,  l'énergique  pouvoir 
hémolytique  du  poison  ictéroïde,  en  nous  donnant  enfin  une 
explication  plausible  de  ces  suffusions  bleuâtres,  ardoisées  ou 
rouges  brunes,  qu'on  constate  si  fréquemment  dans  le  tissu 
cellulaire  sous-cutané  des  malades  et  des  cadavres  de  fièvre 
jaune. 

Il  est  très  probable,  surtout  dans  le  cas  oii  l'on  ne  parvient 

i.  Quelques  expériences,  faites  pendant  la  rédaction  de  ce  mémoire,  m'ont 
révélé  une  méthode  aussi  simple  que  sûre,  pour  déterminer  chez  les  chiens  une 
rnpide  et  intense  dégénérescence  graisseuse  du  foie.  Celte  méthode  consiste  à 
injecter,  à  travers  les  parois  abdominales,  directement  dans  le  tissu  hépatique, 
una  portion  de  culture  sur  gélose,  diluée  dans  quelques  c.  c.  de  bouillon.  En 
tuant  l'animal  au  bout  de  3-4  jours,  on  trouve  la  plus  grande  partie  du  foie 
atteinte  de  stéatose  semblable  à,  celle  du  phosphore.  Les  préparations  microsco- 
piques, à  frais,  traitées  ou  non  avec  de  l'acide  osmique,  montrent  un  véritable 
mélange  de  grosses  gouttes  de  graisse  et  de  cellules  hépatiques  complètement 
dégénérées. 


704  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (32) 

pas  à  obtenir  la  réaction  des  pigments  biliaires  dans  le  sang  et 
l'urine, quelapigmentationjaune  pailiecaractéristique delapeau, 
qui  apparaît  après  la  disparition  de  ces  suffusions  et,  fort  souvent, 
plusieurs  heures  après  la  mort,  est  simplement  due  à  un  pro- 
cessus ultérieur  d'oxydation  de  la  substance  colorante  du  sang 
restée  pour  imprégner  les  tissus.  Il  s'agirait,  dans  ces  cas,  d'un 
ictère  kémafique,  ou  plutôt  hémoglobinique,  comme  celui  qu'on 
observe  très  communément  dans  les  cas  de  destruction  globu- 
laire exagérée,  accompagnée  d'insuffisance  hépatique  (empoi- 
sonnement par  l'oxyde  de  carbone,  par  l'hydrogène  arsénié, 
par  l'acélylphénylhydrazine,  etc.) 

La  néphrite  et  l'intoxication  urémique  consécutives  dans 
l'intoxication  ictéroïde  delà  chèvre,  ne  font  que  confirmer  l'action 
spécifique  de  ce  poison  sur  le  parenchyme  rénal,  qui  est,  après 
le  parenchyme  hépatique,  celui  qui  se  trouve  toujours  le  plus 
gravement  atteint. 

L'extrême  sensibilité  de  Yâne  pour  la  toxine  spécifique 
nous  a  permis  d'assister  à  la  manifestation  de  trois  phéno- 
mènes importants  :  d'eux  d'entre  eux,  l'hématurie  et  les 
infections  secondaires,  sont  assez  connus  et  fréquents,  mais 
l'autre;  la  mastorrhagie,  n'avait  encore  été  décrit  par  aucun 
auteur,  et  il  représente  indubitablement  la  plus  haute  manifes- 
tation des  propriétés  hémorragipares  de  l'amarilisme. 

Quant  aux  expériences  sur  les  chevaux,  on  peut  dire  que,  pour 
le  moment,  elles  n'ont  servi  qu'à  démontrer  Vextrôme  sensibilité 
de  ces  animaux  envers  la  toxine  ictéroïde,  surtout  lorsqu'elle  est 
inoculée  par  voie  sous-cutanée. 

Mais  ce  qui  doit  principalement  fixer  notre  attention  et  qui 
certainement  représente  la  partie  la  plus  intéressante  de  toutes 
ces  recherches  sur  le  poison  amaril,  c'est  son  expérimentation 
sur  l'organisme  humain. 

L'injection  des  cultures  filtrées,  à  dose  relativement  faible, 
reproduit  chez  l'homme  la  fièvre  jaune  typique,  accompagnée  de 
tout  son  imposant  cortège  anatomique  et  symptomatique. 

La  fièvre,  les  congestions,  les  hémorragies,  le  vomilo,  la 
stéatose  dufoie,  le  céphalalgie,  la  rachialgie,  la  néphrite,  l'anurie, 
l'urémie,  l'ictère,  le  délire,  le  coUapsus,  enfin  tout  cet  ensemble 
d'éléments  symptomatiques  et  anatomiques,  a  pu  être  réalisé 
grâce  à  la  puissante  action  de  la  toxine  des  cultures. 


(33)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE  705 

Ce  fait  donne  des  bases  toutes  nouvelles  à  la  conception 
étiologique  et  pathogéniqiie  delà  fièvre  jaune,  et  le  fait  rentrer 
dans  le  cadre  où,  depuis  longtemps,  j'ai  placé  un  autre  grand 
processus  morbide  qui,  avant  mes  recherches,  avait  toujours  été 
mal  compris  :  la  fièvre  typhoïde. 

Tous  les  phénomènes  symptomatiques,  toutes  les  altérations 
fonctionnelles,  toutes  les  lésions  anatomiques  de  la  fièvre 
jaune,  ne  sont  que  la  conséquence  d'une  action  éminemment 
sléatogène,  émétique  et  hémolytique  des  substances  toxiques,  fabri- 
quées par  le  bac.  icléroïde. 

C'est  peut-être  par  ses  symptômes  généraux,  par  ses  mani- 
festations alaxo-adynamiques  caractéristiques,  par  sa  tendance 
aux  hémorragies,  par  rictère,  etc.,  que  la  fièvre  jaune  a  été  aussi 
comparée  à  l'empoisonnement  par  le  venin  de  certains  serpents. 

On  ne  peut  donc  plus  considérer,  comme  on  l'a  fait  jusqu'ici, 
les  organes  digestifs  comme  le  siège  central  et  la  porte  d'en- 
trée du  bacille  spécifique.  Mais  alors,  il  devient  difficile  de  savoir 
comment  ce  bacille  peut  envahir  l'organisme. 

Dans  les  pays  à  fièvre  jaune,  on  n'a  pas  encore  recueilli  de 
documents  assez  démonstratifs  pour  établir  la  transmission 
hydrique. 

Au  contraire,  il  existe  une  série  imposante  de  faits  qui 
déposeraient  décidément  en  faveur  de  la  transmission  atmo- 
sphérique. 

Le  seul  exemple  toujours  cité  par  les  auteurs,  l'atténuation 
de  la  fièvre  jaune  à  Vera  Cruz  depuis  que  la  ville  a  été  pourvue 
d'une  bonne  eau  potable,  ne  peut  avoir  qu'une  valeur  tout  à 
fait  relative,  comme  toutes  les  affirmations  de  ce  genre. 

La  tendance  à  attribuer  l'amélioration  sanitaire  vérifiée  dans 
une  ville  à  la  réalisation  d'une  seule  mesure  hygiénique  est 
trop  exclusive,  car  il  s'agit  presque  toujours  d'un  ensemble 
d'autres  améliorations  hygiéniques,  qui  forcément  ont  dû  la 
précéder  ou  l'accompagner. 

D'ailleurs,  la  remarquable  résistance  vis-à-vis  de  la 
dessiccation  dans  l'air  et  du  séjour  dans  l'eau,  possédée  par  le 
bacille  ictéroïde,  nous  autorise  à  admettre  la  diffusion  du  virus 
amaril  aussi  bien  par  l'air  que  par  l'eau. 

En  outre,  l'expérimentation  chez  les  animaux  démontre  la 
possibilité  de  la  contagion  par  les  voies  respiratoires. 


706  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUll.  (34) 

Au  point  de  vue  du  mécanisme  de  la  contagion  par  la  voie 
hydrique,  c'est  un  fait  désormais  hors  de  doute  que  l'épitiiélium 
des  voies  digestives,  lorsqu'il  est  intact,  ne  laisse  en  général 
passer  aucune  espèce  de  germes  pathogènes. 

Mais  il  faut  se  rappeler  que  dans  les  pays  à  fièvre  jaune,  les 
plus  légers  troubles  des  fonctions  digestives  (abus  de  boissons 
alcooliques  et  glacées,  indigestions,  abus  de  fruits,  etc.,)  surtout 
chez  les  nouveaux  arrivés,  constituent,  comme  les  causes  dé- 
pressives en  général,  tout  autant  de  «  recettes  »  pour  déterminer 
immédiatement  l'entrée  en  scène  de  la  terrible  maladie. 

En  outre,  il  ne  faut  pas  oublier  que  les  nouveaux  arrivés 
dans  les  pays  tropicaux  sont  sujets  à  un  léger  processus  catar- 
rhal  des  voies  biliaires,  lequel,  lié  à  l'inévitable  surmenage  du 
foie  qui  l'accompagne,  pourrait  aussi  faciliter  au  bac.  icléroïde, 
arrivé,  n'importe  comment,  à  l'intestin,  son  développement 
dans  un  point  quelconque  de  l'organe  hépatique.  A  présent  que 
nous  connaissons  bien  les  effets  formidables  de  la  toxine,  nous 
pouvons  comprendre  facilement  comment  son  producteur  doit 
trouver,  sans  trop  de  peine,  le  moyen  de  résister  et  de  se  pro- 
pager dans  n'importe  quel  organe,  où  il  réussit  à  pénétrer,  avec 
ou  sans  autres  causes  adjuvantes. 

Rien  de  plus  facile,  en  effet,  que  la  pénétration  du  bac.  icté- 
roïde  jusqu'à  l'intestin,  du  moment  qu'il  fait  déjà  partie  de  la 
flore  microbienne  des  localités  à  fièvre  jaune. 

L'extrême  tendance  aux  lésions  de  l'organe  hépatique  repré- 
senterait donc,  dans  les  pays  chauds,  non  seulement  une  des 
conditions  les  plus  facilement  prédisposantes  à  l'amarilisme, 
mais,  une  fois  celui-ci  établi,  serait  la  cause  principale  de  ces 
infections  secondaires  qui  donnent  une  physionomie,  parfois  si 
étrangement  confuse,  aux  résultats  bactériologiques  de  la  fièvre 
jaune,  et  qui  contribuent  certainement  d'une  manière  considé- 
rable à  augmenter  la  mortalité  épouvantable  de  cette  maladie. 

Mais  il  existe  un  autre  phénomène  biologique  curieux,  qui 
acquiert  une  valeur  immense  dans  l'épidémiologie  de  la  fièvre 
jaune.  Il  s'agit  de  cette  étrange  symbiose  que  nous  avons 
signalée  entre  le  bac.  icléroïde  et  les  moisissures. 

Ces  dernières  se  sont  révélées  comme  les  protectrices  natu- 
relles de  l'agent  spécifique  de  la  fièvre  jaune,  car  c'est  seule- 
ment grâce  à  leur  intervention  que  ce  dernier  peut  trouver  la 


(35)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  707 

force  de  vivre  et  de  se  multiplier,  là  où  l'impropriété  du  milieu 
nutritif  ou  l'action  défavorable  de  températures  dysgénésiques 
lui  rendraient  l'existence  tout  à  fait  impossible. 

L'intervention  de  ce  facteur,  si  insignifiant  en  apparence, 
constitue  peut-être  la  cause  principale  de  l'acclimatation  de  la 
fièvre  jaune  dans  certaines  localités. 

Nous  savons,  en  effet,  qu'une  des  conditions  considérées 
comme  indispensables  au  développement  de  la  fièvre  jaune, 
c'est-à-dire  l'humidité,  représente,  conjointement  avec  la  cha- 
leur, l'élément  le  plus  propice  au  développement  des  moisis- 
sures. C'est  surtout  au  manque  de  ventilation  et  à  l'état  hygro- 
métrique excessif  de  l'atmosphère  qu'on  attribue  l'insalubrité 
de  Rio-Janeiro. 

Pendant  la  grande  épidémie  de  fièvre  jaune  de  1872  à  Monte- 
vidéo,  les  personnes  attaquées  avec  une  préférence  inexplicable 
étaient  celles  qui  habitaient  les  maisons  orientées  vers  le  nord 
de  la  ville. 

Or,  aussi  bien  les  maisons  que  le  côté  des  rues  orienté  vers 
le  nord  se  distinguent  effectivement  à  Montevidéo  par  leur 
humidité  vraiment  exceptionnelle. 

Il  est  donc  probable  que  le  facteur  humidité,  soit  à  bord  des 
navires,  soit  sur  les  côtes  et  à  l'intérieur  des  pays,  représente 
le  coefficient  principal  d'un  phénomène  biologique,  plutôt  que 
cette  influence  météorologique  banale,  dont  le  rôle  se  trouve 
toujours  identique  dans  l'éliologie  de  presque  toutes  les  mala- 
dies épidémiques. 

D'un  autre  côté,  la  remarquable  résistance  présentée  par  le 
bac.  icléroïde  contre  le  facteur  principal  de  la  désinfection  natu- 
relle, c'est-à-dire  la  dessiccation,  et  sa  grande  longévité  dans 
l'eau  de  mer,  expliquent  suffisamment  l'acclimatation  facile  du 
typhus  ictéroïde  et  sa  persistance  opiniâtre  dans  les  localités 
maritimes  infectées  par  la  présence  de  son  agent  spécifique. 


708 


ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR. 

EXPLICATION  LES  PLANCHES 


(36) 


PLANCHE  XVIII  bis 

ALTÉRATIONS    DliGÉNÉRATI VES  DU    FOIE  ET   DES  REINS,   DANS  l'eMPOISONNEMRXT 
ICTÉROIDE  ET  DANS  L'emPOISONNEMENT  PHOSPHORIQUE 

FiG.  4.  —  Foie  de  la  chèvre  no  2,  morte  en  18  jours,  après  l'injection 
de  37  c.  c.  de  toxine  ictéroïde  :  750  diamètres  (Zciss  Oc.  c.  G.  Obj.  a. 
2.  0  mm).  Fixation  dans  le  liquide  de  Flemming  et  coloration  avec  la 
safranine-acide  picrique. 

FiG.  2.  —  Rein  de  la  même  chèvre  (même  grossissement  et  même  pré- 
paration). 

FiG.  3.  —  Rein  de  chien  mort  en  2  jours  par  empoisonnement  phospho- 
rique  (même  grossissement  et  même  préparation). 
FiG.  4.  —  Foie  du  même  chien  {idem). 

FiG.  5.  —  Suc  hépatique  d'un  malade  de  fièvre  jaune  expérimentale  traité 
avec  la  toxine  ictéroïde,  extrait  le  14  novembre,  au  moyen  d'une  ponction 
exploratrice,  et  conservé  pendant  12  heures  dans  une  préparation  avec  de 
l'acide  osmique  (même  grossissement). 

PLANCHE  XIX 

TRACÉS  THERMOGRAPHIQUES  DE  LA  FIÈVRE  JAUNE  HUMAINE  NATURELLE 

ET  EXPÉRIMENTALE 

FxG.  1.  —  Courbe  fébrile  d'un  premier  cas  de  fièvre  jaune  expérimentale. 
FiG.  2.  —  Courbe  fébrile  schématique  d'un  cas  mortel  de  fièvre  jaune 
(d'après  les  Drs  F.  Fajardo  et  C.  Selid,  de  Rio-Janeiro). 
FiG.  3.  —  Courbe  fébrile  d'un  second  cas. 

FiG.  4.  —  Courbe  fébrile  d'un  cas  de  fièvre  jaune  à  marche  très  rapide 
(d'après  le  Dr  Naegeli  de  Rio-Janeiro). 

FiG.  5.  —  Courbe  fébrile  d'un  troisième  cas. 

PLANCHE  XX 

FiG.  1.  —  Streptocoques  cultivés  dans  une  vieille  culture  de  bacille  icté- 
roïde. On  observe  les  streptocoques  développés  en  très  longues  chaînes, 
entourant  les  formes  involutives  caractéristiques  du  bacille  ictéroïde. 

FiG.  2.  —  Le  même  streptocoque  cultivé  dans  une  culture  pure  en 
bouillon  lactosé. 

FiG.  3.  —  Une  plaque  de  gélatine  où  se  manifeste  nettement  l'action 
protectrice  des  moisissures  sur  le  développement  des  colonies  ictéroïdes. 
Sur  la  culture  de  gélatine,  où  avait  été  ensemencée  depuis  plusieurs 
semaines,  mais  sans  résultat,  une  abondante  quantité  de  bacilles  ictéroïdes, 
quatre  moisissures  sont  tombées  de  l'atmosphère  et,  autour  d'elles,  les 
colonies  ictéroïdes  ont  commencé  à  paraître  en  grand  nombre. 


l'IMMOITi  ET  LA  SÉROTHÉMPIE  CONTRE  LA  FIÈVRE  JAUNI! 


Par  le  D'  J.  SANARELLI 

Directeur  de  l'Iastitut  d'Hygiène  expérimentale  à  l'Université  de  Montévidéo. 


TROISIÈME    M  KMO 1  II  K 


1 

LE  SÉRUM  DES  CADAVRES  ET  DES  COiN VALESCENTS  DE  ElfcVRE  JAUNE 

L'intérêt  de  l'étude  biologique  du  sérum  de  sang  dans  les 
maladies  infectieuses  réside  non  seulement  dans  les  relations 
qu'il  peut  présenter  avec  la  doctrine  de  l'immunité,  mais  aussi 
dans  l'aide  qu'il  est  à  même  de  prêter,  pour  le  diagnostic,  dans 
la  pratique  médicale. 

C'est  à  cause  de  cela  que  j'ai  aussi  étudié  cette  question, 
mettant  toujours  à  profit  l'abondant  matériel  recueilli  au  lazaret 
de  l'île  de  Florès  et  à  l'hôpital  Saint-Sébaslien  de  Rio  Janeiro. 

Sérum  du  cadavre.  —  La  plupart  de  mes  autopsies  ayant  été 
pratiquées  immédiatement  ou  peu  de  temps  après  la  mort,  j'ai 
souvent  trouvé  que  le  sang  du  cœur  n'était  pas  encore  coagulé, 
et  pouvait  être  aspiré  en  quantité  abondante  dans  les  pipettes. 

Une  fois  la  coagulation  survenue  dans  celles-ci,  il  était  facile 
d'en  extraire  le  sérum,  en  introduisant  la  pointe  d'une  pipette 
stérilisée  à  travers  le  bouchon  de  ouate. 

Le  sérum  ainsi  obtenu  ne  présente  pas  toujours  le  même 
aspect;  parfois  transparent  et  clair  comme  le  sérum  normal,  il 
est  d'autres  fois  légèrement  rougi  par  l'hémoglobine  dissoute  ou 


75 i  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (2; 

légèrement  jaunâtre  à  cause  de  la  présence  dos  pigments.   J'ai 

souvent  observé  que  le  sérum  jaunâtre  prenait  une  teinte  vert 
olivâtre,  après  une  exposition  d'un  jour  à  la  lumière;  ce  fait 
parle  indiscutablement  en  faveur  de  la  présence  de  la  biliver- 
dine. 

Dans  quelques  cas  enfin,  la  coagulation  survient  en  bloc 
sans  séparation  du  sérum,  ou  bien  elle  ne  se  fait  pas  du  tout,  le 
sang  restant  parfaitement  et  constamment  fluide  dans  l'intérieur 
des  pipettes. 

Le  sérum  du  sang  des  cadavres  produit  nettement,  dans  les 
cultures  in  vitro  du  bacille  ictéroïde,  le  phénomène  de  l'aggluti- 
nation, mais  l'intensité  de  cette  réaction  est  assez  variable. 

Inoculé  aux  animaux,  il  ne  présente  aucun  pouvoir  préventif 
envers  le  bacille  spécifique. 

Le  sérum  (transsudé),  retiré  pur  de  la  cavité  du  péricarde,  a 
toujours  un  pouvoir  agglutinant  plus  faible  que  celui  du  sérum 
séparé  du  sang  par  coagulation;  parfois  même  ce  pouvoir 
manque  complètement. 

Sérum  des  convcdescents .  —  J'ai  pu  obtenir  une  bonne  quantité 
de  sérum,  en  pratiquant  une  abondante  saignée  à  un  convales- 
cent de  l'hôpital  Saint-Sébastien  de  Rio  Janeiro. 

Cet  homme,  nommé  Manuel  Sol,  Espagnol,  de  40  ans,  entré 
à  l'hôpital  le  7  juin,  bien  qu'il  fût  malade  déjà. depuis  4  jours, 
était  guéri  le  9  du  même  mois,  après  sept  jours  de  maladie  carac- 
térisée surtout  par  d'abondants  vomito  negro. 

Le  20  du  même  miois,  il  présentait  encore  une  teinte  icté- 
rique  générale  assez  marquée.  Une  saignée  de  près  de  ISO  c.  c. 
me  permit  d'obtenir,  après  24  heures,  une  bonne  quantité  de 
sérum,  couleur  vert  émeraude,  limpide  et  transparent.  —  Ce 
sérum  provoqua  très  lentement  l'agglutination,  mais  ne  montra, 
chez  les  animaux,  qu'une  faible  action  préventive  envers  le 
bacille  ictéroïde. 

L'injection  simultanée  du  sérum  et  du  virus  n'arrivait  pas  à 
sauver  les  cobayes  de  la  mort,  mais  on  évitait  celle-ci  dans  la 
plupart  des  cas  si  l'injection  du  sérum  était  pratiquée  24  heures 
avant  celle  du  virus,  et  à  la  dose  minima  de  2  c.  c. 

Dans  ce  sérum,  le  bacille  ictéroïde  a  de  la  peine  à  se  multi- 
plier, mais  reste  vivant  longtemps. 

Je  dirai  une  fois  pour  toutes  que  j'ai  expérimenté,  sur  le  bacille 


(3)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  755 

ictéroïde,  du  sérum  humain  obtenu  de  plusieurs  individus  nor- 
maux ou  convalescents  de  maladies  autres  que  la  lièvre  jaune,  et 
que  ces  sérums  n'ont  jamais  montré  chez  les  animaux,  même  à 
très  forte  dose,  la  plus  légère  action  préventive  ou  curative. 

Au  point  de  vue  du  phénomène  de  l'agglutination,  on  doit 
cependant  signaler  les  observations  suivantes  :  le  sérum  anti- 
diphtérique préparé  dans  mon  Institut  produit  très  rapidement 
l'agglutination  du  B.  ictéroïde  ;  le  sérum  antitijphique  produit  ie 
même  phénomène,  mais  partiellement;  le  sérum  anlicolique,  de 
même  que  le  sérum  normal  de  l'homme  et  de  plusieurs  autres 
animaux,  ne  le  produisent  pas. 

II 

l'immUiNisaïion  des  animaux  contre  la  fièvre  jaune  expérimentale 

La  fièvre  jaune  huniaine,  une  fois  la  guérison  survenue, 
laisse  le  patient,  au  moins  pour  quelque  temps,  bien  vacciné 
contre  une  attaque  ultérieure;  il  était  donc  naturel  de  supposer 
qu'on  pourrait  aussi  obtenir  artificiellement  l'élat  vaccinal  chez 
les  animaux. 

Après  plusieurs  essais,  pratiqués  suivant  les  principales 
méthodes  d'immunisation  appliquées  jusqu'aujourd'hui,  j'ai  dû 
renoncer  aux  lapins,  à  cause  de  leur  excessive  sensibilité.  —  Ces 
animaux,  en  effet,  peuvent  tolérer  pendant  longtemps  l'injec- 
tion de  doses  relativement  élevées  de  culture  filtrée  ou  stérilisée 
à  l'élher  ou  au  formol  (la  température  de  100"  C.  altère  les  pro- 
priétés de  la  toxine  amarile),  mais  succombent  infailliblement 
à  l'injection  consécutive  du  virus  vivant,  même  à  dose  très 
faible. 

Pour  des  raisons  à  peu  près  analogues,  j'ai  dû  aussi  abandon- 
ner la  chèvre  et  le  mouton;  en  effet,  ces  animaux  sont  doués 
d'une  réceptivité  extraordinaire  à  l'action  du  virus,  et  présentent 
en  outre  une  sensibilité  si  exagérée  du  foie  et  du  rein,  que  sou- 
vent, pendant  le  traitement,  la  néphrite  survient,  accompagnée 
d'insuffisance  rénale  et  de  dégénérescence  graisseuse  du  foie. 

Mes  expériences  d'immunisation  se  sont  donc  bornées  aux 
cobayes,  aux  chiens  et  aux  chevaux. 

A.  —  Vaccination  des  cohaijes.  —  A  l'inverse  de  ce  qui  arrive 


75(i  ANNALES  DE  L'INSTITUT  J'ASTEUIl. 

pour  plusieurs  autres  maladies,  dans  lesquelles  le  cobaye  repré- 
sente l'animal  de  choix  pour  obtenir  une  immunisation  rapide 
et  solide,  sa  vaccination  contre  la  fièvre  jaune  exige  un  travail 
difficile  et  minutieux. 

La  méthode  la  meilleure,  et  qui  a  surtout  l'avantage  d'éviter 
une  grande  perte  d'animaux,  consiste  à  employer  d'abord,  et 
pendant  quelques  semaines,  des  petites  doses  de  culture  filtrée, 
ou  bien  les  exsudats  pleural  ou  péritonéal  d'une  chèvre  morte 
par  intoxication  amarile,  et  conservés  stériles  moyennant  quel- 
ques gouttes  d'aldéhyde  formique. 

Après  un  mois  environ  de  ce  traitement,  en  prenant  soigneu- 
sement tous  les  jours  le  poids  de  l'animal,  on  parvient  à  obtenir 
une  certaine  accoutumance  générale  à  la  toxine  amarile,  et  on 
peut  par  suite,  quelques  jours  après  la  dernière  injection,  prati- 
quer l'inoculation  d'une  faible  quantité  de  virus  (0,1  c.  c.)  ;  cette 
dose,  ainsi  qu'il  résulte  de  mes  recherches  précédentes,  doit  être 
considérée  comme  presque  sûrement  mortelle. 

Celte  première  inoculation  de  virus  pratiquée,  il  faut  attendre 
au  moins  20  ou  30  jours,  car,  dans  toute  celte  période  de  temps, 
l'animal  peut  mourir  d'un  jour  à  l'autre. 

Si  l'on  a  cependant  le  soin  de  suivre  atlenlivemenl  les  oscil- 
lations présentées  par  le  poids  du  corps  de  l'animal,  qui  habi- 
tuellement diminue  sensiblement  dans  les  premiers  jours,  on 
arrive  à  être  presque  sûr  de  la  disparition  du  danger,  lorsqu'on 
constate  que  le  poids  du  corps  est  revenu  à  la  normale. 

Une  fois  terminés  les  effets  de  la  première  inoculation  de 
virus,  on  peuten  pratiquerimmédiatemenlune  seconde  en  élevant 
un  peu  la  dose  (0,5  c.  c.) 

En  agissant  ainsi  et  en  surveillant  soigneusement  la  diminu- 
tion du  poids  du  corps,  on  peut  toujours  apprécier  l'opportunité 
d'une  injection  ultérieure,  de  même  que  sa  dose.  De  nouvelles 
injections  de  virus  doivent  être  absolument  évilées,  tant  que 
l'animal  n'a  pas  repris  son  poids  primitif. 

Malgré  cela,  les  vaccinations,  même  les  plus  lentes  et  les 
mieux  conduites,  produisent  chez  les  cobayes  une  morlalilé 
assez  élevée. 

En  réalité,  c'est  seulement  après  6  ou  7  mois  qu'on  peut 
avoir  un  cobaye  bien  vacciné  contre  le  bacille  de  la  fièvre  jaune. 
J'ai  actuellement  plusieurs  cobayes  qui  ont  reçu  à  plusieurs 


(5)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  7.H7 

reprises  l'injeclion  sous-cutanée  de  2  c.  c.  de  culture  virulente, 
dose  qui  tue  infailliblement  en  7  ou  8  jours. 

On  doit  cependant  observer  que,  malgré  une  vaccination 
aussi  solide  contre  le  virus,  les  cobayes  restent  encore  assez 
sensibles  à  sa  toxine  et  que,  par  conséquent,  lorsqu'on  injecte 
en  une  seule  fois  la  forte  dose  de  2  c.  c,  on  doit  toujours  attendre 
au  moins  un. mois  avant  de  la  répéter. 

A  cette  vaccination-ci,  comme  à  toutes  celles  des  animaux 
contre  la  fièvre  jaune,  on  peut  appliquer,  mieux  que  dans  toutes 
les  autres  maladies  expérimentales  connues  jusqu'ici,  l'avertisse- 
ment suivant  :  en  allant  lentement,  on  gagne  du  temps. 

Si  l'on  se  rappelle  qu'une  bonne  vaccination  d'un  cobaye 
contre  le  choléra,  la  fièvre  typhoïde,  etc.,  no  demande  guère 
plus  de  2  ou  3  mois,  on  voit  de  suite  la  difficulté  d'une  vaccina- 
lion  contre  la  fièvre  jaune,  qui  exige,  comme  nous  l'avons  vu,  au 
moins  6  ou  7  mois  d'un  travail  assidu  et  délicat. 

B.  —  Vaccination  des  chiens .  —  Le  chien  peut  être  immunisé, 
contre  la  dose  mortelle  minima  de  Bac.  ictéroïde,  bien  plus  rapi- 
dement que  le  cobaye. 

En  effet,  il  suffit  de  pratiquer  pendant  près  de  deux  mois, 
à  intervalles  relativement  courts,  une  série  d'injections  sous- 
cutanées  d'abord,  intra-veineuses  ensuite,  de  cultures  filtrées  et 
stérilisées  simplement  avec  de  l'éther,  pour  pouvoir  procéder  à 
l'injection  du  virus. 

Celui-ci  est  toujours  représenté  par  une  culture  en  bouillon 
datant  de  24  heures;  il  doit  être  injecté  d'abord  dans  le  tissu 
sous-cutané. 

Bien  que  ce  procédé,  comme  je  l'ai  déjà  signalé,  provoque 
toujours  des  infiltrations  qui  peuvent  donner  lieu  à  de  vastes 
collections  purulentes,  je  considère  ce  traitement  comme  indis- 
pensable avant  de  passer  aux  injections  intra-veineuses. 

Ces  injections  intra-veineuses  peuvent  être  pratiquées  dans 
une  quelconque  des  nombreuses  veines  superficielles  du  corps  ;  il 
est  cependant  préférable  d'éviter  autant  que  possible  les  veines 
du  cou,  car  elles  doivent  servir  aux  saig'uées  ultérieures. 

Habiluellement,  lorsqu'on  commence  à  pratiquer  les  injec- 
tions intra-veineuses,  les  chiens  se  montrent  extraordinairement 
sensibles.  Le  vomissement  surtout  survient  presque  sans  excep- 
tion, et,  après  la  première  injection,  les  animaux  restent  abattus 


To8  ANNALES  DE  L'INSlllUl  PASTEUIt.  (6j 

ol  fébricilanls  pendant  plusieurs  jours.  Peu  ù  peu  cependant, 
l'accoutumance  à  des  doses  toujours  croissantes  de  culture 
virulente  s'établit  do  mieux  en  mieux,  et  le  chien  arrive  à  tolé- 
rer, au  bout  de  7  à  8  mois,  des  quantités  plusieurs  fois  mortelles 
du  virus  amaril. 

Il  faut  cependant  faire  remarquer  que,  malgré  leur  tolérance 
indiscutable  envers  le  virus,  les  chiens,  même  solidement  vacci- 
nés, ne  s'habituent  jamais  totalement  aux  doses  élevées  de 
toxine;  en  elîet,  tout  de  suite  après  l'injection  intra-veineuse, 
surtout  lorsqu'elle  est  pratiquée  avec  une  culture  en  bouillon,  le 
vomissement  survient  toujours,  et  l'animal  reste  pendant  quel- 
ques heures  très  abattu. 

Il  est  donc  plus  utile,  quoique  moins  commode,  de  remplacer 
les  cultures  en  bouillon  par  des  cultures  sur  gélose,  étendues 
d'eau  stérilisée. 

C.  —  Vaccination  des  chevaux.  —  Si  Ton  veut  utiliser  les  pro- 
priétés préventives  et  curatives  du  sérum  des  animaux  vaccinés, 
pour  la  prophylaxie  et  le  traitement  de  la  fièvre  jaune  humaine, 
il  est  clair  qu'il  faut  s'adresser  aux  animaux  de  grande  taille. 

Le  bœuf  et  le  cheval  se  prosentent  alors  en  première  ligne. 

Le  bœuf  a  sur  le  cheval  l'avantage  de  tolérer  les  injections 
sous-cutanées  de  cultures  ictéroïdes  sans  jamais  présenter  ces 
énormes  tuméfactions,  accompagnées  de  long-ues  réactions 
fébriles  et  suivies  d'ulcérations,  qui  constituent  la  règle  chez  le 
cheval,  et  rendent  impossible  sa  vaccination  par  voie  sous-cuta- 
née. Mais,  en  dehors  de  la  plus  grande  difficulté  technique,  le 
bœuf  présente  l'inconvénient  de  ne  pouvoir  tolérer,  sans  de 
graves  désordres,  les  injections  intra-veineuses  de  toxine  ou  de 
virus  stérilisé. 

En  général,  ces  injections  intra-veineuses  sont  mal  tolérées, 
même  par  le  cheval,  et  exigent  un  ensemble  de  précautions  que 
suggèrent  seules  une  longue  habitude  et  l'expérience. 

Pour  vacciner  un  cheval  contre  la  fièvre  jaune,  on  procède 
de  la  façon  suivante  : 

Après  avoir  choisi  un  bon  animal,  jeune  et  de  race  mélisse 
(les  chevaux  créoles  doivent  être  rejetés,  étant  trop  sensibles  à 
l'action  de  la  toxine),  on  le  soumet  d'abord  aux  injections  sous- 
cutanées  de  petites  doses  (  5  à  10  c.  c.)  de  culture  filtrée. 

Ces  injections  sont  habituellement  suivies  d'élévation  de  la 


(7)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  759 

température,  qui  peut  parfois  durer  plusieurs  jours.  Une  fois 
terminée  cette  première  période,  qu'on  pourrait  presque  consi- 
dérer comme  une  période  préparatoire,  on  doit  abandonner  les 
injections  sous-cutanées,  parce  qu'en  produisant  une  fièvre 
presque  continue  et  des  ulcérations  qui  guérissent  difficilement, 
elles  amènent  un  amaigrissement  remarquable  de  l'animal. 

Les  injections  intra-veineuses  (tlans  la  jugulaire  externe) 
doivent  être  commencées  par  de  petites  doses  de  culture  filtrée; 
elles  sont  bien  tolérées,  en  général,  et  ne  provoquent  qu'une 
légère  élévation  de  température,  dont  la  durée  est  de  quelques 
heures. 

Si  l'on  commence  à  augmenter  la  dose,  ou  si  l'on  remplace 
les  cultures  simplement  filtrées  par  des  cultures  stérilisées  à 
l'éther,  dont  l'activité  est  plus  grande,  l'animal  est  pris  d'un 
malaise  général  assez  grave  pour  mettre  souvent  sa  vie  en 
danger. 

Habituellement,  tout  de  suite  après  chaque  injection,  le 
cheval  ressent  les  efi'ets  généraux  du  poison  amaril  ;  il  se  tient 
à  peine  debout,  est  pris  d'un  tremblement  général  et  est  enfin 
obligé  de  se  coucher  par  terre  en  proie  à  des  accès  de  dyspnée, 
souvent  très  intenses,  et  qui  peuvent  parfois  provoquer  la  mort. 

Cette  première  période  de  profond  malaise  finie,  Survient  la 
fièvre;  elle  ne  manque  jamais,  dure  près  de  12  heures,  H  est 
accompagnée  d'inappétence,  de  tristesse  et  de  faiblesse  générale. 

C'est  à  cause  de  cela  que  les  injections  ne  peuvent  être 
répétées  qu'à  de  longs  intervalles  et  en  se  guidant  chaque  fois 
sur  l'étal  de  l'animal. 

Je  dois  encore  faire  une  autre  observation,  très  importante  au 
point  de  vue  de  la  technique  de  la  vaccination  du  cheval. 

On  doit  éviter  soigneusement  de  pratiquer  l'injection  hors 
de  la  veine.  On  provoque  alors  des  œdèmes  tellement  étendus 
et  profonds  sur  les  côtés  du  cou,  que  non  seulement  ils  rendent 
impossible,  pour  quelques  semaines,  toute  injection  inlra-vei- 
neuse  ultérieure  et  amènent  un  état  fébrile  très  dangereux, 
mais  finissent  par  se  propager  aux  parties  déclives  du  thorax,  en 
envahissant  parfois  les  membres  antérieurs,  et  mettant  ainsi  lo 
cheval  dans  l'impossibilité  de  remuer. 

Après  deux  mois  de  traitement  au  moyen  des  cultures  fil 
trées,  on  peut  employer  les  cultures  simplement  stérilisées  à 


HM)  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (8) 

l'élher;  c'est  seulement  S  ou  G  mois  après  le  début  du  traitement 
qu'on  peut  se  hasarder  à  pratiquer  la  piomière  injection  d'une 
petite  quantité  de  culture  vivante. 

Cette  première  injection  détermine  une  réaction  générale, 
caractérisée  surtout  par  l'inappétence,  l'amaigrissement  et  la 
fièvre  qui  durent  entre  8  et  10  jours. 

Cette  période  de  temps  finie,  on  peut  répéter  l'injection  de 
virus  en  emploj'ant  peu  à  peu  de  5  à  10  c.  c.  de  cultures  en 
bouillon,  datant  de  24  heures. 

Comme  on  peut  le  voir,  dans  la  vaccination  des  chevaux 
contre  la  fièvre  jaune,  nous  sommes  loin  de  la  technique  facile 
et  des  résultats  rapides  qu'on  obtient  dans  la  vaccination  anti- 
diphtérique. 

Pendant  la  vaccination  des  chevaux  contre  la  fièvre  jaune, 
bien  d'autres  accidents  peuvent  se  produire  qui  mettent  parfois 
l'existence  en  sérieux  danger.  Le  bacille  ictéroïde  doit,  en  réa- 
lité, être  compté  parmi  les  plus  difficiles  et  surtout  les  plus  lents 
à  produire  dans  l'organisme  l'apparition  des  principes  immu- 
nisants. 

En  effet,  sur  les  cobayes,  c'est  seulement  après  un  traitement 
(le  plusieurs  mois  que  ces  principes  commencent  à  se  montrer 
dans  les  expériences  sérothérapiques,  ainsi  que  nous  le  verrons 
plus  loin. 

III 

LA  SÉROTHKKAPIK  DE  LA  FIÈVRE  JAUNE  EXPÉRIMENTALE 

Il  résulte,  de  ce  que  nous  venons  d'exposer  sommairement, 
que  l'immunisation  des  animaux  contre  l'infection  produite  par 
le  microbe  de  la  fièvre  jaune  constitue  une  tâche  non  seulement 
difficile,  mais  de  longue  durée. 

Ceci  explique  qu'il  m'ait  fallu  un  traitement  de  plusieurs 
mois  pour  arriver  à  retirer  des  animaux  immunisés  un  sérum 
doué  de  propriétés  préventives  et  curatives. 

En  réalité,  ces  propriétés  du  sérum,  même  lorsque  l'animal, 
ayant  toléré  des  doses  plusieurs  fois  mortelles  de  virus  spéci- 
fique, doit  être  considéré  comme  bien  vacciné,  ne  se  montrent 
pas  très  actives  dans  les  expériences  sur  les  animaux. 

Il  faut  pour  cela  qu'on  ait  prolongé  la  vaccination  pendant 


(9)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  761 

longtemps,  el  que  l'animal  ait  reçu  des  quantités  élevées  de  cul- 
tures virulentes. 

Je  crois  donc  superflu  de  rapporter  les  résultats  obtenus  avec 
le  sérum  retiré  des  animaux  insuffisamment  vaccinés. 

Les  animaux  hypervaccinés  et  en  état,  par  conséquent,  de 
fournir  un  sérum  actif  ont  été  les  suivants  : 

1"  Sérum  de  cobayes  vaccinés.  —  Près  de  30  cobayes  ont 
survécu  à  un  traitement  commencé  au  mois  d'août  1896;  cha- 
cun de  ces  cobayes  avait  reçu,  à  l'époque  où  ils  commencèrent 
à  fournir  un  bon  sérum  préventif  et  curalif  (11  mars  1897),  près 
de  20  c.  c.  de  culture  virulente  dans  l'espace  de  7  mois  *. 

Le  sérum  de  ces  animaux,  inoculé  sous  la  peau  des  cobayes 
neufs  24  heures  avant  ou  24  heures  après  l'injection  d'une  dose 
de  virus  qui  peut  être  considérée  comme  plusieurs  fois  mor- 
telle (1  c.  c),  suffit  à  empêcher  la  mort,  qui  arrive,  comme  on 
le  sait,  chez  les  animaux  témoins,  dans  l'espace  de  7  à  8  jours. 

Ce  résultat  peut  être  obtenu,  même  en  employant  le  sérum  à 
la  dose  de  1  c.  c. 

Les  animaux  qui  donnèrent  les  premiers  succès  sérolhéra- 
piques  furent  26  cobayes,  dont  20  furent  traités  avec  le  sérum, 
et  les  6  restants  gardés  comme  témoins;  ces  derniers  succom- 
bèrent tous,  comme  d'habitude,  entre  le  6^  et  le  12«  jour;  sur  les 
20  cobayes  traités,  3  succombèrent  entre  le  10*^  et  le  16*^  jour,  et 
les  17  restants  se  remirent  tout  à  fait,  après  un  amaigrissement 
progressif  dont  la  durée  fut  de  14  h  15  jours. 

2"  Sérum  des  chiens  vaccinés.  —  Je  possède  actuellement 
3  chiens  parfaitement  vaccinés;  le  premier  est  celui  sur  lequel 
j'ai  expérimenté  pour  la  première  fois,  chez  les  chiens,  l'action 
pathogénique  du  microbe  spécifique  de  la  fièvre  jaune. 

En  effet,  le  12>oût  1896,  ce  chien,  qui  pesait  10  kilogr.  200, 
fut  inoculé  par  voie  intra-veineuse  avec  10  c.  c.  d'une  culture 
en  bouillon  datant  de  24  heures.  Consécutivement  à  celte  injec- 
tion, l'animal  tomba  g-ravement  malade  avec  tous  les  symptômes 
les  plus  imposants  de  la  fièvre  jaune  (vomissements,  albumi- 
nurie, ictère,  etc.);  ces  symptômes  persistèrent  pendant  près 
d'un  mois,  durant  lequel  l'animal  diminua  de  3  kilogr.  400; 
malgré  cela,  il  se  rétablit  complètement  et  fut  réservé  pour  la 

4.  La  dose  de  virus  ordioairement  mortelle  pour  les  cobayes  comme  pour  les 
lapins  est  de  0,1  ce. 


762  ANNALES  DE  L'INSTITUT  HASTEUU.  (10) 

vaccination.  Le  14  octobre  suivant,  c'est-à-dire  03  jours  après 
la  première  injection  de  virus  et  16  jours  après  le  commence- 
ment de  la  convalescence,  je  lui  pratique  une  saignée  qui  me 
permet  d'obtenir  une  certaine  quantité  de  sérum  lactescent, 
doué  envers  les  animaux  d'un  pouvoir  préventif  assez 
faible. 

Je  crus  donc  devoir  renforcer  la  vaccination,  en  pratiquant 
des  injections  successives  intra-veincuses  de  culture  vivante  en 
bouillon  ou  sur  gélose. 

Le  3  mai  1897,  ce  chien,  bien  qu'il  eût  reçu,  dans  l'espace  de 
8  mois,  près  de  300  c.  c.  de  culture  virulente,  avait  cependant 
atteint  le  poids  de  15  kilogr.  On  lui  pratique  donc  une  saignée 
de  près  de  250  gr.,  qui  fournit  un  sérum  doué  d'un  pouvoir 
préventif  et  curatif  presque  aussi  énergique  que  celui  des  cobayes 
hypervaccinés. 

Si  on  ajoute  quelques  traces  de  ce  sérum  à  une  culture 
fraîche  en  bouillon  de  bacille  ictéroïde,  on  provoque  en  quel- 
ques minutes,  avec  la  rapidité  d'une  réaction  chimique,  le  phé- 
nomène de  l'agglutination. 

Le  sérum  de  ce  chien,  au  commencement  (mars  1897),  sau- 
vait en  moyenne  8  cobayes  sur  10,  même  lorsque  ceux-ci  étaient 
inoculés  avec  des  doses  plusieurs  fois  mortelles  du  virus. 
Aujourd'hui  (juillet  1897),  son  activité  est  notablement 
augmentée,  l'animal  ayant  reçu,  par  injection  intra-veineuse  ou 
péritonéale,  autres  100  c.  c.  de  culture  en  bouillon  et  20  cultures 
sur  gélose. 

Le  sérum  ne  paraît  pas  doué  de  propriétés  antiloxiques, 
puisqu'il  n'empêche  pas  l'amaigrissement  marqué  qu'on  observe 
les  premiers  jours  après  l'injeclion  des  cultures  microbiennes. 
On  doit  plutôt  penser  qu'il  agit  comme  le  sérum  des  animaux 
vaccinés  contre  le  bacille  typhique,  le  vibrion  aviaire,  etc., 
lequel,  comme  on  le  sait,  n'agit  pas  en  détruisant  la  toxine,  mais 
en  provoquant  directement  la  deslruclion  du  microbe,  grâce  à 
l'intervention  énergique  des  cellules  de  l'organisme. 

Les  deux  autres  chiens  qui,  aujourd'hui,  fournissent  aussi 
un  bon  sérum  thérapeutique,  furent  soumis  aux  vaccinations 
le  1*"' septembre  1896;  on  commença  par  des  injections  sous- 
cutanées  de  cultures  filtrées,  puis  de  cultures  stérilisées  à  l'aldé- 
hyde formique,  et  enfin  de  cultures  vivantes;  sous-cutanées 


(11)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE.  763 

d'abord,  les  injections  furent  faites  plus  tard  par  voie  intra- 
veineuse. 

Le  premier  de  ces  chiens  pesait  au  commencement  12  kg.  200  ; 
le  jour  où  je  pratiquai  chez  lui  la  première  saignée  de  200  c.  c. 
(22  février),  il  pesait  15  kilog.  et  avait  reçu,  en  six  mois  environ 
de  traitement  :  par  voie  sous-culanée,  180  c.  c.  de  cultures  filtrées, 
100  c.  c.  de  cultures  stérilisées  à  l'aldéhyde  formique,  et  55  c.  c. 
de  cultures  vivantes;  par  voie  intra-veineuse  :  360  c.  c.  de  cul- 
tures en  bouillon  et  plusieurs  cultures  sur  gélose. 

Le  sérum  de  ce  chien,  inoculé  à  la  dose  de  2  c.  c,  au  moins 
24  heures  avant  le  virus,  avait  une  action  préventive  chez  les 
cobayes;  injecté  comme  moyen  curatif,  à  la  dose  de  2  ou  3  c.  c. 
deux  jours  de  suite,  il  réussissait  à  sauver  près  de  la  moitié  des 
animaux. 

Aujourd'hui  (juillet),  l'activité  de  ce  sérum  est  remarquable- 
ment augmentée,  l'animal  ayant  reçu  périodiquement  des  ino- 
culations de  virus  vivant,  par  voie  péritonéale  ou  intra- 
veineuse. 

Le  second  chien  pesait  au  début  18  kg.  100;  quand  il  a  été 
saigné  pour  la  première  fois  (l<^'^mars  1897),  son  poids  était 
de  19  kg.  200.  Il  avait  reçu  dans  le  même  espace  de  temps  que 
le  précédent  :  par  voie  sous-cutanée,  460  c.  c.  de  cultures 
filtrées,  120  c.  c.  de  cultures  stérilisées  au  formol  et  50  c.  c.  de 
cultures  vivantes;  par  voie  intra-veineuse  290  c.  c.  de  ces  der- 
nières. 

Le  sérum  de  ce  second  chien  se  montra  alors  assez  faible  : 
son  action  préventive  chez  les  cobayes  était  seulement  perceptible 
à  la  dose  de  5  c.  c.  injectée  deux  jours  de  suite  ;  son  action 
curative  était  presque  nulle. 

Du  l^""  mars  au  l'^''  juillet,  cet  animal  a  reçu  successivement, 
et  en  tout,  l'injection  péritonéale  de  29  cultures  sur  gélose  et 
de  70  c.  c.  de  culture  en  bouillon;  mais  à  partir  du  commence- 
ment de  ce  mois-ci,  il  a  présenté  une  telle  diminution  de  poids, 
que  nous  avons  été  forcés  de  remettre  la  seconde  saignée  à  une 
époque  ultérieure. 

De  ceci  on  peut  déduire  que  la  détermination  chez  les  chiens 
d'une  forte  tolérance  au  virus  amaril  est  lente  et  difficile  ;  et, 
d'autre  part,  que  des  animaux  appartenant  à  la  même  espèce 
réagissent  cependant  d'une  façon  fort  diff"érente. 


764  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (I2j 

L'el'licacil6  préventive  et  curative  de  ce  sérum  fut  toujours 
essayée  chez  les  cobayes,  parce  que  je  ne  possîide  pas  encore  un 
sérum  assez  actif  pour  pouvoir  sauver  los  lapins,  lesquels  sont 
doués  d'une  sensibilité  vraiment  exceptionnelle  envers  le 
bacille  ictéroïde, 

3"  Sérum  des  chevaux  vaccinés.  —  Tout  ce  que  nous  avons  dit 
plus  haiit,  sur  la  vaccination  des  chevaux  contre  le  virus  amaril, 
n'est  que  le  fruit  de  nos  observations  personnelles  ;  je  crois  donc 
superflu  d'insister  sur  des  détails  ultérieurs,  relatifs  à  la  méthode 
à  suivre  pour  conduire  à  bonne  fin  une  solide  vaccination  chez 
ces  animaux. 

Le  premier  cheval  soumis  au  traitement  fut  un  solide 
métis,  auquel,  le  24  juillet  1896,  on  inocula  pour  commencer 
2  c.  c.  de  culture  filtrée,  sous  la  peau. 

Le  15  septembre  suivant,  il  avait  reçu  en  tout,  par  voie 
sous-cutanée,  760  c.  c.  de  toxine  filtréq;  on  commença  alors  de 
suite  les  injections  intra-veineuses  de  cultures  stérilisées  à 
l'éther. 

Le  21  novembre,  il  avait  déjà  reçu  2,040  c.  c,  et  le  24  du 
même  mois,  on  lui  pratique  la  première  injection  intra-veineuse 
de  culture  vivante. 

Chaque  injection  de  10  à  20  c.  c.  était  suivie  d'un  accès  fébrile 
qui  disparaissait  habituellement  après  24  heures. 

Le  14  février  1897,  après  avoir  reçu  en  tout,  dans  l'espace 
de  près  de  7  mois,  760  c.  c.  de  cultures  filtrées,  2  litres  et  40  c.  c. 
de  cultures  stérilisées  et  240  c.  c.  de  cultures  vivantes,  ce  cheval 
mourut  subitement,  bien  que  son  état  général  fût  excellent  et 
qu'il  n'eût  jamais  été  saigné. 

Le  second  cheval,  qui  fournit  actuellement  un  sérum  doué 
d'un  bon  pouvoir  préventif  chez  les  cobayes,  fut  soumis  au  trai- 
tement le  1"  octobre  1896. 

Le  3  mai  1897,  jour  où  je  lui  pratique  une  première  saignée 
d'un  litre,  il  avait  reçu  au  total,  et  toujours  par  voie  intra-vei- 
neuse :  29  c.  c.  de  cultures  filtrées,  2,640  c.  c.  de  cultures  stéri- 
lisées à  l'éther,  et  35  c.  c.  de  cultures  vivantes. 

Le  sérum  obtenu  par  cette  saignée  fut  essayé  longuement 
dans  le  traitement  préventif  de  l'infection  amarile  chez  les 
cobayes;  il  se  montra  doué  d'un  pouvoir  assez  faible. 

Pour  sauver  un  cobaye  après  injection  d'une  dose  mortelle 


(13)  SUR  LA  FIÈVRE  JAUNE  765 

de  virus  amaril,  il  fallait  injecter  au  moins,  24  heures  aupara- 
vant, 5  c.  c.  de  sérum;  cette  dose  devait  être  considérée  comme 
vraiment  excessive. 

A  celte  époque,  le  sérum  de  ce  cheval  n'était  pas  en  état, 
comme  celui  des  cobayes  et  des  chiens,  de  guérir  la  maladie  une 
fois  celle-ci  développée. 

Il  se  montrait  donc  doué  d'un  pouvoir  préventif  presque 
identique  à  celui  du  sérum  des  convalescents,  dont  nous  avons 
parlé  plus  haut. 

Du  3  au  4  mai  on  continua  à  pratiquer,  tous  les  4  ou  5  jours, 
des  injections  de  culture  en  bouillon  :  on  arriva  ainsi  à  inoculer 
en  une  seule  fois  35  c.  c.  de  bouillon-culture.  Pendant  ce  temps 
l'accoutumance  se  faisait  rapidement,  les  réactions  fébriles 
consécutives  à  chaque  injection  étaient  plus  faibles  etne  duraient 
guère  plus  de  12  heures. 

Le  10  mai  on  lui  pratique  la  première  injection  intra- 
veineuse d'une  culture  sur  gélose  ;  le  17  du  même  mois  2  cul- 
tures, et  le  22  et  le  29  du  même  mois  3  cultures  chaque  fois. 
Ces  dernières  doses  furent  cependant  reconnues  excessives  à 
cause  de  la  réaction  fébrile  et  du  malaise  général  grave  présenté 
par  l'animal  après  chaque  injection  ;  on  admit  donc  que  la  dose 
maximum  pour  chaque  injection  devait  être  limitée  à  2  cultures 
sur  gélose  et  que  le  nombre  d'injections  ne  devait  pas  dépasser 
cinq  par  mois. 

Le  31  juin,  ce  cheval  avait  reçu  en  tout,  dans  l'espace  de 
9  mois,  les  quantités  suivantes  du  virus  : 


Injection  sous-culanée  de  culture  filtrée,  29  c.  c. 

—  —               —    stérilisée.  3S0  — 

—  intra-veineuse  de  culture  stérilisée.  2,640  — 

—  —              —     vivante.  345  — 

—  —              —    sur  gélose.  19  — 


Le  1"  juillet  on  lui  pratique  une  seconde  saignée  de 
500  grammes,  et  le  sérum  fut  essayé  immédiatement  sur  les 
cobayes  contre  la  dose  mortelle  de  cultures  virulentes. 

Ce  sérum,  injecté  24  heures  avant,  à  la  dose  de  0,5  c.  c, 
donnait  l'immunité  ;  à  la  dose  de  2  c.  c.  il  réussissait  à  sauver 
les  cobayes  déjà  malades,  même  si  on  l'inoculait  48  heures 
après. 


766  ANNALES  DE  L'INSTITUT  PASTEUR.  (14) 

Ces  doses  sont  encore  loin  de  représenter  la  dernière  expres- 
sion du  pouvoir  préventif  et  curatif  du  sérum  anti-amaril, 
surtout  si  l'on  tient  compte  de  celui  des  autres  sérums  préventifs 
et  curalifs,  préparés  jusqu'à  aujourd'hui. 

Il  résulte  cependant  de  ceci  qu'une  bonne  vaccination  des 
animaux  contre  le  bacille  de  la  fièvre  jaune  est  bien  plus  difficile 
et  demande  plus  de  temps  que  pour  les  autres  espèces  de  virus 
connus. 

Tels  sont  les  résultats  fournis  jusqu'ici  par  les  expériences 
de  laboratoire  au  point  de  vue  du  traitement  spécifique  de  la 
fièvre  jaune. 

L'action  préventive  et  curative  du  sérum  du  cobaye,  du  chien 
et  du  cheval,  vaccinés  contre  le  bacille  ictéroïde,  doit  être 
considérée  comme  absolument  démontrée  chez  les  animaux. 

Des  expériences  analogues,  pratiquées  avec  de  fortes  doses 
du  sérum  normal  de  l'homme  et  d'autres  animaux,  de  même 
qu'avec  du  sérum  anLidiphthérique,  anlilyphique,  anlicholé- 
rique  et  antivenimeux  (du  D""  Calmette)  n'ont  donné  aucun 
résultat  au  point  de  vue  d'une  action  spécifique  contre  le  microbe 
de  la  fièvre  jaune. 

Il  est  probable  que  ce  même  sérum,  qui  empêche  de  mourir 
un  certain  nombre  d'animaux  condamnés  à  succomber  par  fièvre 
jaune  expérimentale,  sera  efficace  dans  la  lièvre  jaune  spontanée 
de  l'homme  ;  celle-ci  oiïre,  dans  ces  dernières  années,  surtout  à 
Rio-Janeiro,  un  pourcentage  de  mortalité  d'environ  43  0/0  et 
se  trouve  par  conséquent  dans  des  conditions  bien  meilleures 
pour  profiter  de  l'action  curative  d'un  sérum  spécifique. 

Ce  fait  ne  pourra  être  vérifié  que  lorsque  le  cheval  qui  est 
actuellement  le  plus  avancé  en  traitement'  sera  assez  immunisé 
pour  fournir  un  sérum  encore  plus  actif,  et  en  quantité  suffisante 
pour  permettre  d'entreprendre  des  expériences  de  sérothérapie 
chez  l'homme  malade. 

Montévidéo,  24  juillet  1897. 

1.  (Je  pourcentai^e  de  mortalité  dans  la  fièvre  jaune  est  loin  d'être  constant;  il 
varie  beaucoup  suivant  les  épidémies  et  suivant  les  endroits  atteints  ;  on  a 
signalé,  en  effet,  dos  oscillations  allant  de  13  0/0  à  96  0/0. 

2.  11  y  a  encore  dans  mon  Institut  un  second  cheval  et  un  bœuf,  en  traitement 
depuis  quelques  mois,  mais  dont  le  sérum  n'a  pas  encore  été  essayé  chez  les 
animaux. 


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